详解冠心病患者的降脂治疗策略

  　　　从斑块和临床终点证据角度---详解冠心病患者的降脂治疗策略                          
 
　　　　　　　　　　　　天津胸科医院  丛洪良
    冠心病患者心内科医生是临床工作中最常接触的一类患者群。对于冠心病的防治，无论是美国、欧洲的指南，还是国内的指南，都推荐降脂治疗是其中不可或缺的一部分。下面，就从动脉粥样硬化斑块的病理生理机制和临床终点证据的角度出发，详细探讨一下冠心病患者的降脂治疗策略。
    ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大(JACC 2008;51(15):1512-1524)。该专家共识指出，在众多危险因素中，胆固醇水平升高在动脉粥样硬化的发生、发展和临床结果（如心梗、卒中、周围血管疾病和心衰）中起决定性的作用；所以积极降低LDL-C仍然是首要的治疗目标。对有心血管代谢危险因素和血脂异常患者，推荐的治疗目标：
极高危患者，包括1)已知CVD；2)糖尿病，加至少一个其它主要CVD危险因素；推荐LDL-C目标值<70mg/dL(1.8mmol/L)。
高危患者，包括1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素；推荐LDL-C目标值<100mg/dL(2.6mmol/L)
      其中，其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史。阅读该专家共识，不难发现对血脂控制的力度有所增加。其中尤其值得关注的是，在该共识中，只要已知CVD患者都归为极高危，需要积极降LDL-C至70mg/dL（1.8mmol/L）。
纵观NCEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lower and lower。不仅ADA/ACC专家共识表明，对有心脏代谢风险的患者，血脂控制力度需要加强；纵观NCEP ATP的演变，我们也不难发现，对CHD患者的LDL-C达标值，也明显呈现“lower and lower”的态势。
    ATP I于1988年制订，着眼于LDL-C水平，其中主要描述了对LDL-C水平升高（≥160mg/dL）和LDL-C水平临界升高（130-159mg/dL）伴多个（2+）其它危险因素的个体，CHD一级预防的策略。ATP II（1993年）在ATP I的基础上，主要增加了对已有CHD患者的管理，其中明确指出，对这类患者应该积极控制LDL-C，将其目标值设定为≤100mg/dL。ATP III（2001年）继续沿用了ATP II的推荐。但在2004年的更新中，随着大规模临床研究（如PROVE IT）的先后发表，积极降脂的策略越来越成为学术界的主流声音。更新建议：对CHD患者，仍然建议目标值定为≤100mg/dL；但对于基线LDL-C<100mg/dL的患者，可选择降LDL-C<70mg/dL。面对NCEP ATP指南“lower and lower“的降脂趋势，我们不禁思考：为什么对CHD患者，指南推荐的LDL-C目标值越来越低呢？要回答这个问题，至少有两条路可走：“追本溯源”和“用事实说话”。下面我们就从动脉粥样硬化的病理生理机制和临床终点的循证证据两个方面尝试回答上面的问题。
      首先，我们从动脉粥样硬化的病理生理机制入手。
 
    

              图1 动脉粥样硬化的进展
    备注：以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型
    • 首先是内皮功能受损，为LDL-C进入血管壁创造了条件。
    • LDL-C进入血管壁后，首先被氧化形成氧化LDL-C，由于氧化LDL可释放趋化因子，吸引血液中的单核细胞向血管壁移行，单核细胞进入血管壁形成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化的LDL形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡破裂后，释放大量游离LDL，在内皮下形成“脂质核心”，也就是动脉粥瘤。激活的巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞可以通过表达各种细胞因子和生长因子，使血管平滑肌移行、增生，形成纤维帽，纤维帽下覆盖着脂质斑块。
    • 当LDL不断被氧化，进入内皮下，被巨噬细胞吞噬，炎症细胞很多时，会使胶原合成减少，纤维帽变薄；同时，炎症细胞释放的多种蛋白水解酶，能加速纤维帽降解，使斑块变得不稳定，容易破裂。
    图1所示是以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型；从中我们可以看到，动脉粥样硬化是一种进展性的疾病。从青少年时期开始，病变即已出现，主要表现为脂质的沉积；随着年龄的增长，同时在各种危险因素的作用下，病变逐渐加重，甚至由于斑块破裂而出现各种急性心脑血管事件。而且，动脉粥样硬化还是一种全身性的疾病，可以在全身多个脏器引发相关的临床事件：在脑部表现为卒中或TIA；在心脏表现为心绞痛和心肌梗死；在外周表现为间歇性跛行等外周动脉病。
在动脉粥样硬化性疾病中，人们早已认识到斑块是各种临床事件的罪魁祸首。如图所示为斑块与临床事件之间相互关系的模式图。在该模型中，对稳定斑块：随着斑块体积的不断增加，管腔逐渐狭窄，导致血流和氧供减少，而出现稳定性心绞痛的相关症状；对不稳定斑块，由于斑块破裂、血栓形成，出现不稳定性心绞痛、心梗和猝死等急性心血管事件。
    但稍加审视，我们就能发现，这一模型只能代表早期的、传统的基于动脉造影的结果。事实上，Glagov’s重构模型早在1987年就已说明，动脉粥样硬化斑块通常首先会往管腔外生长，血管出现代偿性的扩张，所以在病变早期管腔可能并不狭窄；随着病变的进展，血管失代偿，才会在动脉造影中观察到管腔狭窄。由此可知，当管腔狭窄，临床表现为稳定性冠心病的相关症状时，并不意味着斑块稳定。这时机体可能已经是“危机四伏”，斑块随时可能破裂，引发相应的临床事件。
    除了上面的研究，在其它多项用IVUS检测的研究中都观察到，稳定性心绞痛患者的冠脉中至少一个斑块破裂的发生率可高达约30%。我们知道，急性心血管事件通常是由斑块破裂引发的，所以上述比例不容小觑。我们知道，ACS患者中可能存在多个不稳定斑块；那么在稳定性心绞痛患者中，情况又如何呢？在一项稳定性心绞痛的研究中，作者评价了稳定性心绞痛（SA）患者冠脉中有易损特征的斑块的发生率。在这项研究中，共计入选了67名SA患者（男性n=46，年龄55.9岁）；易损斑块定义为IVUS观察到阳性重构，和动脉造影时出现复杂病变。结果显示，在67个目标病变中，有44.8%为阳性重构，23.9%为复杂斑块；其中31.3%的患者存在多个复杂斑块。正因为如此，作者在结论中指出：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。同时，易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。
    我们提出，稳定性冠心病≠斑块稳定；前面的研究也显示，即使在稳定性心绞痛患者中，也可能出现斑块破裂，甚至是多个斑块的破裂。所以，在斑块破裂以前，正确判断易损斑块非常重要。最近一篇研究通过血管内超声虚拟组织学研究发现，稳定性心绞痛患者（SCAD）的斑块成分和ACS患者无显著差别（《中华内科杂志》）。该研究共计入选了139名患者，根据临床表现分为AMI：87名；SCAD：52名。用血管内超声虚拟组织学检测发现，纤维成分((52.0±11.9)% vs (54.3±8.5)%, P>0.05)、纤维脂质 ((12.3±10.1)% vs (13.8±9.5)%, P>0.05)、钙化((14.0±9.1)% vs (19.3±13.1)%, P>0.05)、和坏死核心((22.0±11.1)% vs (19.7±5.4)%, P>0.05)均无显著差异。这一结果从斑块组织学特征的角度出发，再次说明稳定性冠心病患者的斑块并不是“病如其名”般的稳定，所以在临床干预时也应该像对待ACS患者那样，积极降脂以稳定/逆转斑块。
    前面所述，从病理生理机制出发，稳定性冠心病患者的斑块其实并不稳定。从病理到临床我们可以看到，尽管稳定性冠心病患者通常的临床表现是由于心肌缺血所致的相关症状，包括胸痛、心慌、气短、ST-T改变等；但是这些“稳定”的症状也可能发展为严重的临床事件，包括死亡、心肌梗死（主要心血管终点、“硬”终点）和因心绞痛恶化接受血运重建、因心绞痛住院、生活质量下降（“软”终点）。
    流行病学数据进一步证明了上述的观点，从北京安贞医院赵冬教授在第六届国际心脏病预防大会上的报告结果可以看到，在北京1994－2002年ACS住院患者中，近60％是既往已确诊的冠心病患者。因此，对于冠心病患者，应时刻警惕体内那些貌似“稳定”的斑块，它们往往在瞬间变得“不稳定”。那么，对于稳定性冠心病患者，如何才能稳定斑块呢？从前面的动脉粥样硬化模式图，我们知道LDL-C在病变的发生、发展中扮演重要的角色，而他汀类药物作为抗动脉粥样硬化的基石治疗，可以通过降脂和降脂外的作用稳定/逆转斑块。
下面我们就来看一些相关的证据。
    REVERSAL是一个多中心、随机、双盲、平行组研究。该研究除了第一次主要比较两种他汀药物，还首次使用血管内超声对动脉粥样硬化进行前瞻性研究。该研究共计入选了654名有冠心病史，拟进行诊断性冠脉造影或PCI治疗的患者，用IVUS评价了阿托伐他汀80mg/d和普伐他汀40mg/d对动脉粥样硬化斑块的影响。结果显示，随访18个月时，主要观察终点即总的斑块体积，在普伐他汀组有明显进展（增加2.7％，P＝0.001），而阿托伐他汀组无显著性变化（与基线水平相比为-0.4％，P＝0.98），两组间有显著性差异（P＝0.024）。研究提示，阿托伐他汀积极降脂治疗可阻断动脉粥样硬化斑块的进展。
    克里夫兰医疗部的Steven Nissen教授说，“我们最初拿到研究结果时，结果比我们预期的还要显著，更加令人惊讶。在以前的冠状动脉造影研究中，都有动脉粥样硬化的进展，我们最初估计的是他汀类药物能延缓这种不可逆的疾病。但REVERSAL研究，在其主要的研究组和22个预先确定的亚组，强化治疗组没有疾病的进展，使得该疾病停滞于其进展轨道上。”
 
                                图2
    如图，将阿托伐他汀和普伐他汀两个治疗组合并分析（N=502），横轴代表LDL-C改变（％），纵轴代表动脉粥样硬化斑块的改变（mm3）。如红线所示，只有当LDL-C降低幅度>50%，斑块才能停止进展（其中虚线所示为平均值95%可信区间的上限和下限）。由此可见，积极的降脂治疗对于稳定/逆转斑块至关重要。
    ESTABLISH是一项在日本进行的降脂药物逆转斑块的研究。70例急性冠状动脉综合征（ACS）病人随机分组接受阿托伐他汀（20mg/d）或常规治疗（饮食控制+胆固醇吸收抑制剂）6个月，治疗前病人LDL-C的平均水平124mg/dl，治疗后LDL-C在常规治疗组和强化治疗组分别降低至119mg/dl和70mg/dl（P＜0.0001）。IVUS对治疗前后斑块体积的测定显示，阿托伐他汀治疗组治疗6个月后斑块体积缩小（与治疗前相比变化率为－13.1%），而常规治疗组斑块进展（与治疗前相比变化率为＋8.7%，组间比较P＜0.0001）。至今为止，在东方人群中观察他汀类药物疗效的大规模临床研究为数很少。ESTABLISH是在东方人群中采用IVUS观察他汀类药物对斑块体积影响的临床研究，虽然规模不大，但显示出阿托伐他汀20mg积极降脂治疗对冠状动脉斑块的有益作用。
    从上面的REVERSAL研究和ESTABLISH研究都可以看到，积极降脂治疗方能稳定/逆转斑块，那么临床实践中我们经常面临的一个实际问题是：究竟要把LDL-C降到多少呢？在前面提到的2008年ACC/ADA共识中提及：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应该控制LDL-C在50mg/dL。
      专家组认为：
    • LDL受体调节血浆LDL水平。人成纤维细胞在体外培养情况下，通过LDL受体途径摄入LDL，直到达到细胞的饱和，导致LDL受体下调。在这种细胞培养条件下，需要的LDL-C是2.5mg/dL。由于在血浆和组织间液的LDL水平之间的梯度是10:1，提示血浆LDL-C浓度达到25mg/dL就足以满足周围胆固醇的需求。
    • 人和动物的饮食和药物干预均显示，降低LDL-C与稳定和逆转动脉粥样硬化相关，部分归因于胆固醇降低，支持LDL-C”低一些，好一些“的观点，尤其是在心血管疾病患者。理论上所有人都应该维持新生儿胆固醇水平，大约50mg/dL，以预防动脉粥样硬化。那些心血管病患者也应该达到类似的低水平。目前还没有确定安全有效的胆固醇低限水平。遗传变异导致终生低胆固醇的个体似乎不仅可以避免心血管疾病，还可免于其它异常，可以想象与其极低的血浆胆固醇水平有关。
    我们知道他汀获益的重要基础是降脂作用，但除了降脂作用，他汀的临床获益还与降脂外作用，包括抗炎、抗氧化、改善内皮功能、稳定/逆转斑块等作用有关。还是来看REVERSAL研究，该研究比较了阿托伐他汀80mg/d和普伐他汀40mg/d对降低LDL-C水平和冠状动脉粥样硬化斑块体积的影响。尽管两条回归曲线类似，但当LDL-C均降低50%时，普伐他汀组斑块仍在进展，而阿托伐他汀阻断了斑块进展。由图2可知，普伐他汀组和阿托伐他汀组，LDL-C分别降低60%和45%时，斑块停止进展。因此，尽管氧化的LDL-C沉积是导致动脉粥样硬化的重要病理生理机制，但对不同的他汀，降低相同幅度的LDL-C时，斑块演变却不尽相同。分析其原因，可能与该研究中阿托伐他汀能更大幅度地降低了C反应蛋白有关。该研究结果表明，阿托伐他汀组CRP降低36％，而普伐他汀只降低5％。所以，我们可以得出结论，阿托伐他汀之所以能够更强逆转斑块，可能与其能更大幅度降低LDL-C和强大的抗炎作用有关。2004年发表的ARMYDA-1（Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty）进一步显示了阿托伐他汀的降脂外作用。该研究要回答的问题是：阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？研究结果显示，安慰剂组心肌梗死的发生率为18％，而在阿托伐他汀组仅为5％，两组间存在显著差异（p=0.025）。
    除了病理生理机制，在当今所处的循证医学时代，至关重要的是“用事实说话”，下面来看相关的临床终点的循证证据。

 
 

                                    图3
    我们知道，1994年发表的4S研究是第一个他汀临床终点研究，揭开了他汀类药物治疗CHD的序幕。继4S以后，LIPID、CARE和HPS等研究先后发表，这些早期的安慰剂对照研究一致显示：他汀对稳定性冠心病患者获益确切。
    在第一阶段，基于上述安慰剂对照研究的结果，关于LDL-C降至100 mg/dl的目标设定证据已经非常充分。于是，在第二阶段研究，我们需要回答的问题是：在常规剂量他汀治疗CHD或CHD高危人群获益的基础上，积极他汀治疗，是否确是“the lower, the better?”。
    GREACE（希腊阿托伐他汀冠心病）研究是由希腊心脏病学会和家庭医生学会进行的一项独立、前瞻性、随机、对照研究，共入选了1600名伴有冠心病的高胆固醇血症患者，经过6周低脂饮食LDL-C仍大于100mg/dL，随机给予阿托伐他汀10-80mg/日（平均剂量为24mg/日）使LDL-C<100mg/dL，或给予常规治疗（医生按照经验决定治疗方案） ，共随访3年。
    结果显示，阿托伐他汀24mg/日与“常规治疗”相比，总死亡率降低43% (P=0.0021)，冠心病死亡率降低47% (P=0.0017)，各个主要心血管事件降低均在50%左右，充分说明了冠心病积极降低LDL-C的重要意义。正是基于GREACE研究的结果，作者在讨论中提及：坚持长期强化治疗（积极降脂治疗）有助于伴高胆固醇血症的冠心病患者达到NCEP治疗目标（95%达标），并显著降低心血管病残率、冠脉死亡率、中风和总死亡的风险(43~59%)。说到稳定性冠心病患者的降脂治疗研究，就不能不提到著名的TNT研究。该研究要回答的问题是：对CHD患者，阿托伐他汀积极治疗，是否获益更多？
    TNT研究共计入选了10001例稳定性冠心病患者，血清LDL-C＜2.59mmol/L(100mg/dl)。随机分入阿托伐他汀10mg/d或80mg/d治疗组，平均随访4.9年。主要终点包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中。研究结果显示，阿托伐他汀10mg/d常规治疗将LDL-C降至101mg/dL，而80mg积极治疗可以降LDL-C至77mg/dL。对于主要终点而言，与一般剂量组比，阿托伐他汀积极降脂治疗组的主要心血管事件(包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中)的相对危险降低22％(P＜O.O001) 。这表明：对于稳定性冠心病患者，将LDL-C降至1.8lmmol/L(70mg/dl)能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。 TNT研究的结果影响了2006年AHA/ACC 冠脉和其它动脉粥样硬化性疾病二级预防指南的更新。
    正是基于TNT研究的结果，使表示“LDL-C和事件“关系的直线向LDL-C低值方向得到延伸。将LDL-C将至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)，仍然可以显著获益。2007年，《中国血脂异常防治指南》更新时即参考了上述循证医学证据。指南指出，应将降低LDL-C作为首要目标。对于高危患者应该将LDL-C降低至小于100mg/dL(2.59mmol/L)，对于极高危患者，应该使LDL-C <80mg/dL(2.07mmol/L)。
    备注：对高危和极高危人群的定义：其中，高危人群指的是有冠心病或冠心病等危症，或10年危险性在10-15%的患者。这里的冠心病等危症包括：（1）有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化：缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA等）；（2）糖尿病；（3）有多种危险因素其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病，10年危险>20%。极高危指的是急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病。因为我国的流行病学研究资料表明，血清胆固醇水平增高不仅增加冠心病的风险，也增加缺血性脑卒中的发病危险。为了更为恰当的反映血脂异常对我国人群健康的潜在危害，指南中用“缺血性心血管病”，包括冠心病和缺血性脑卒中，反映了血脂异常的综合致病危险。
    在冠心病患者的降脂策略中，还有一个不容忽视的问题，那就是长期用药的问题。
    我们知道，胆固醇的合成是一个持续不断的过程，而且大量流行病学和临床终点研究均已显示：他汀治疗时间越长，获益越持久；所以降脂治疗也应该像降糖、降压药物一样，需要长期坚持。WHO 2007年新公布的《心血管疾病预防指南》也明确指出了这一点，即：”他汀治疗要长期坚持，直至终生“。所以，对于CHD患者，相关的临床终点的循证证据也支持：LDL-C“低一些，好一些”；同时指南也推荐，基于他汀治疗的获益，治疗应该长期坚持，持续终生。根据既定计划，ATP Ⅳ将于2009年公布。尽管具体内容我们目前还不得而知，但考虑到2004年ATP III更新后，TNT等积极降脂研究的相继发表，可以大胆的预计新的指南也必定会遵循“低一些，好一些”的趋势。
    临床实践中，我们应该选择循证证据最为充分的药物。阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：临床研究项目超过400项，入选患者超过80,000名。阿托伐他汀的循证证据，贯穿了动脉粥样硬化全程。其中，既有降脂疗效的研究，也有替代终点的研究，更有大量临床终点研究和亚组分析，同时还包括非心血管研究。
    同时，阿托伐他汀在CHD患者中积累了最为广泛的循证医学证据。如图4所示，红色所示的都是在CHD患者中进行的临床研究。
 

                   图4  阿托伐他汀在CHD的循证研究
    2008年3月在美国芝加哥第57届ACC年会召开， 本届盛会上血脂学领域尽管不能称之为“轰轰烈烈”，但仍然有许多“精彩”和“热闹”不容错过。在一项新的随机、双盲、多国参与的研究中，阿托伐他汀为稳定性心绞痛患者提供了未曾预料的强效心脏获益。
    • 在稳定性心绞痛（胸痛）患者中，阿托伐他汀80mg可以强效且持久地减少心肌缺血（一种由于心脏供血不足导致的情况）。
    • 与基线状况相比，第18周时立普妥能显著降低平均缺血事件次数近70%，同时降低总的缺血持续时间超过60%，这些效应可以持续到第26周试验结束为止。
    • 接受立普妥治疗的患者中，有60%到研究结束时所有缺血事件彻底消除。
    • 这导致心绞痛发作明显降低，同时大大减少了对硝酸甘油治疗的需求。
    在公布的DUAAL研究中，包括了如下内容：研究方法：进行一项随机双盲、平行方案在多国进行的研究（2周的导入期和24周的积极治疗期）。该研究共入选了311名患者（78% 男性, 平均年龄62岁），他们有稳定性心绞痛（≥2 次发作 /周）、明确的冠心病和48小时动态监测中具有≥3次持续时间超过15 分钟的TMI事件发作。我们对三组治疗进行了比较： (1)氨氯地平（AM/5/10 mg，第6周时）；(2) 立普妥 (AT/10/80 mg ，第6周时)；(3) 合用 (AM /5mg/ AT/10mg 到 10/80 mg ，第6周时)。主要终点是第26周时动态监测TMI的变化，次级终点是运动缺血和炎症标志物。
    结果：患者接受了强化背景治疗，包括b受体阻滞剂 (81%), 长效扩张剂(62%) 和阿司匹林 (80%)。 所有三组中TMI事件数目均降低超过66%，三组中均有超过50%的患者不再有TMI发作。同时心绞痛和硝酸甘油的使用量相应降低。就缓解TMI而言，阿托伐他汀与氨氯地平同样有效。各组中不良反应的发生率低且类似。接受阿托伐他汀治疗的患者，CRP下降40%，而接受氨氯地平治疗的患者该指标没有变化。
    结论：阿托伐他汀同钙离子拮抗剂氨氯地平一样，同样是强效的抗缺血药物 。阿托伐他汀能减少炎症反应，而氨氯地平不能，故而两者的获益机制可能不同。使用单药治疗TMI的改善效果如此明显，所以联合用药并未增加获益。对具有活动性TMI的冠心病患者，阿托伐他汀和氨氯地平的有益机制可能具有优势。
    在本届ACC大会上，公布了ENHANCE研究结果（见相关章节）。
    ENHANCE研究结果的公布，在血脂学领域也ENHANCE了一场大讨论。继该研究的主要负责人Kastelein教授特别演讲后，由四位美国顶级心血管专家——Harlan Krumholz(耶鲁大学)、Joseph Messer(Rush大学)、Rick Nishimura(美国梅奥医院)和Patrick O,Gara(Brigham和妇女医院)教授组成的讨论组在开幕式上进行了现场评论。专家组一致认为，现在最应关注的问题是面对这一始料未及的结果，我们应怎样治疗患者。阴性的结果往往给予重要的启示，ENHANCE研究结果足以导致临床实践的改变，我们应重返“他汀一线治疗”时代。“在临床实践中，已发现一些患者以小剂量他汀+依折麦布作为起始治疗，因而错过了可能更为有效的大剂量他汀治疗。我们不得不说，在ENHANCE结果出现前，我们曾偏离道路如此之远，现在，我们该重新回到医学的最根本原则上了。”
    同时，ENHANCE研究再次彰显了循证医学的力量。首先，在我们的临床实践中，应该给患者使用那些有充分循证医学证据的药物，而不是那些疗效并不确定的药物；其次，LDL-C、CRP和斑块等“替代终点“并不能替代临床终点研究。这正如有的学者所建议的那样：FDA是否在批准药物时应更为谨慎，考虑将有效力的、以临床转归为终点的证据作为依据。”
    备注：对ENHANCE研究的讨论：
    Kastelein教授（该研究的主要负责人）认为，导致这一结果的原因尚不明确，但他给出了3种可能的解释：一是测量技术可能不足以反映动脉粥样硬化的改变；二是由于混杂因素,使得依折麦布虽可降低LDL-C及hsCRP水平，但未能显示出血管益处；三是试验人群为低危患者，限制了对两种干预方法显示差异的能力。
      Krumholz教授（耶鲁大学）认为，依折麦布可能有三种未来：①几年后以临床转归为终点的研究证实依折麦布是有效的，但ENHANCE研究显然降低了这种可能性；②依折麦布只是一种昂贵的安慰剂；③依折麦布是有害的，虽然目前显示患者耐受性良好，但并不代表它不存在增加心梗、死亡及其他事件危险的可能。
     美国Scripps转化科学研究所Topol博士－－“LDL-C分各种亚型”： “只要降低LDL-C水平，人们就会好起来，这种观点太过于简单化了。1999年,比利时Van de Werf的研究提示，LDL-C没有预测作用，而被氧化的LDL-C具有预测急性冠脉综合征和心肌梗死的价值。我们知道，氧化的LDL-C尤其有害，而且具有促炎症反应的作用。但我们并不知道，降低LDL-C的不同药物，如依折麦布或他汀，对LDL-C亚型有何影响。因此,如果认为所有的LDL-C都是一样的，可能就会出问题。”
     美国克利夫兰医院Steven Nissen教授－－ “LDL-C假说主要基于对他汀的研究” ：“ENHANCE研究所传达的信息并不是降低LDL-C不能延缓疾病进展或不能预防临床事件，而是提醒我们注意更为重要的事情——LDL-C水平是怎样被降低的。他汀的作用不仅仅是降低LDL-C水平，还可升高HDL-C、降低甘油三酯及C反应蛋白水平，但依折麦布并不具备这些作用。许多学者支持运用任何可能的途径来降低LDL-C，但应澄清的一点是，在形成LDL-C假说基础的研究中，95%基于对他汀的分析，用他汀的研究结果推断依折麦布是个错误。”
    美国威斯康辛大学McBride教授－－“胆固醇假说不可反驳”：“任何时候，当你可以安全地降低LDL-C水平，你将会看到临床事件的危险有所降低。以往已发表的研究显示，降低LDL-C水平一向可以降低心血管危险。”
    在2008年ACC会议上，阿托伐他汀的多效性证据，进一步得到积累。在这些研究中，广泛的探索了阿托伐他汀对心衰、肾小球增生的作用；及代谢综合征患者中，阿托伐他汀对氧化应激和炎症反应生物学指标的作用是否有剂量效应。
    其实在阿托伐他汀的大型临床研究，如ASCOT-LLA、CARDS、TNT、PROVE IT等中，已经观察到阿托伐他汀的临床获益时间远早于其它他汀，这可能与其独特的分子结构所致的更强的抗炎、抗氧化、改善内皮功能作用有关。