从斑块角度看高血压合并冠心病患者的治疗

                         天津胸科医院  丛洪良
    冠状动脉粥样硬化性心血管疾病严重威胁着人类健康。据WHO统计数据显示，2002年，年龄在15-59岁之间的人群主要死亡原因除艾滋病外，冠心病位居第二位，卒中位居第五位；年龄60岁以上的人群中，冠心病及卒中则成为主要的死亡原因。3例死亡事件中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成。急性冠脉综合征是冠心病急症，急性冠脉综合征分为不稳定心绞痛和急性心肌梗死，急性心肌梗死又分为非ST段抬高和ST段抬高的心梗，两者从病理学看，分别是因为血栓对管腔不完全的堵塞和完全的堵塞。从心电图上来看，非ST段抬高的心梗可以表现为非Q波心梗和有Q波的心梗，主要以非Q波性心肌梗死；ST段抬高的心梗也可以表现为非Q波心梗和有Q波的心梗，但主要是有Q波的心梗。急性冠脉综合征患者大部分有冠心病病史。在WHO-MONICA工程结果显示，急性冠心病事件58%发生于有急性心梗或冠心病病史的患者。
    MONICA工程（多国家监测心血管疾病的流行病特征）：
     A、于1980年在多个国家多个中心进行。包括21个国家的32个中心。
     B、目的是测定心脑血管疾病死亡率的流行病学特征，并评估这些特征在不同国家、相同时间、相同团体，对所知的危险因素、日常生活习惯、卫生保健和主要的社会经济学特征标准的影响程度。
     C、研究对象：年龄在25－64岁，共一千万人。
    不稳定斑块基础上血栓形成是ACS的主要病理基础。动脉粥样硬化斑块由于脂质堆积、巨噬细胞聚集、内部压力和张力以及外部剪切力的作用，导致斑块破裂，纤维帽撕裂。纤维帽撕裂包括两种：大的撕裂导致血栓完全阻塞管腔，发生ST段抬高性心梗；小的撕裂导致管腔不完全阻塞，发生不稳定心绞痛或非ST段抬高性心梗。动脉粥样斑块可以是同心的，或者是离心的，正常血管壁支持力使中间的肌层增加改变血管狭窄程度。斑块可以是实心的纤维性的或者细胞外的胆固醇聚集。很多缺血性心脏病包含多种类型的斑块。大的血栓形成是由于浅表内皮损伤或者由于斑块破裂引起的深层内皮损伤。斑块是血栓形成的开始，在其附近改变它的外形扩大体积。很多斑块破裂在这个阶段重新形成，这是斑块突然增长的主要过程（Davies MJ, et al. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease . Circulation. 1990; 82(Suppl II): II–38, II–46.）。
    关于易损斑块的新定义：Naghavi M等提出，有破裂倾向的斑块并不是唯一的易损斑块。所有类型的动脉粥样硬化斑块伴高发血栓并发症、快速进展的斑块都应该考虑为易损斑块。易损斑块不是急性冠脉综合征、心梗和猝死的唯一犯罪因素。相关的血液（趋向血栓形成）和心肌（趋向致命性心律不齐形成）在斑块形成中也起着十分重要的作用。评价不稳定（易损）斑块患者危险因素的定量方法，需要再进一步发展，包括基于斑块、血液和心肌易损性作为变量（Naghavi M et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation. 2003 Oct 14;108(15):1772-8.）。
    是否可准确定位不稳定（易损）斑块？1996年Farb 等发现，没有脂质核破裂的冠脉斑块糜烂是引起冠脉血栓和猝死的常见原因，此后，对不稳定斑块形态的认识和检测没有一个清楚的定义。在ACS中，90％以上在斑块基础上存在血栓，65－75％斑块破裂；25－35％的斑块糜烂。冠心病猝死，60％存在血栓，60％的斑块破裂；35％斑块糜烂；2－5％钙化结节。
    不同类别的不稳定斑块作为急性冠脉综合征和猝死的根本原因：
      Ａ、大的脂质中心和薄的纤维帽、有破裂倾向的斑块通过巨噬细胞渗透；
      Ｂ、部分闭塞血栓破裂斑块；
      Ｃ、平滑肌细胞伴有蛋白多糖有腐蚀倾向的斑块；
      Ｄ、腐蚀斑块伴部分闭塞血栓；
      Ｅ、斑块内部出血继发血管渗漏；
      Ｆ、钙化结节突出血管腔；
      Ｇ、长期狭窄斑块伴严重钙化，陈旧血栓，管腔偏离。
    在冠脉造影或非梗死相关的PTCA和外科搭桥中显示，多斑块较单独斑块的发病率高。急性心肌梗死被认为是由单一不稳定冠脉斑块引起的。斑块不稳定性可能发生于病理生理过程如炎症反应，在冠脉系统中发挥了不良作用导致多个不稳定斑块发生（Goldstein JA et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction.N Engl J Med. 2000 Sep 28;343(13):915-22.）。
    为了证明急性心梗患者存在多个不稳定斑块，并确定它们对结果的影响，有学者分析了253例患者的血管造影片。片中显示了由血栓、溃疡、不规则斑块和血流改变导致的不同冠脉斑块特点。其中153例患者有单一复杂斑块（60.5%），另外100例患者有多个复杂斑块（39.5%）。与单一复杂斑块相比，多个复杂斑块的患者很少接受最初的冠脉造影治疗（86.0%vs94.8%，p=0.03），更多的是接受紧急外科搭桥手术（27%vs5.2%，p≤0.001）。心梗发作后，多发复杂斑块与再发急性冠脉综合征增加有关（19.0%vs2.6%，p≤0.001）；再次血管重建（32%vs12.4%，p≤0.001，非梗死相关的显著病变（17.0%vs4.6%，p≤0.001）；冠脉搭桥（35.0%vs11.1%，p≤0.001）。急性心梗的患者可能发生多发复杂冠脉斑块，这与不良的临床结果有关。斑块不稳定性可能是由于在血管内广泛分布，这对急性缺血性心脏病的治疗有指导意义。
    目前对不稳定（易损）斑块的定义只是根据斑块的病理特点，没有对定义的易损斑块的自然病程的研究，“易损斑块”是否导致临床事件还是未知。Dr. Ambrose说：现在有关易损斑块概念的问题是目前还不清楚易损斑块确切是什么。很显然通过病理手段和冠脉造影可以确定易损斑块。但是易损斑块导致急性事件很难定义，因为我们无法了解斑块易损事件发生之前的情况。我们只能依靠我们的想象来推测易损斑块，大部分是基于斑块的病理形态（American College of Cardiology Annual Scientific Session 2006）。
    不稳定（易损）斑块检测技术包括：
    血管内核磁共振（MRI）、CT、冠脉造影、血管内超声、血管镜、光学相干断层扫描（OCT）、血管内温度记录法（thermography）、组织学、近红外光谱分析技术（NIR）；
冠脉造影：非特异性技术，评价冠脉动脉解剖结构的标准方法，但它不能区别复杂、富含脂质的薄帽纤维斑块与稳定的纤维性斑块，斑块裂纹、溃疡也不易被显示，对不稳定斑块的识别敏感性和特异性均不高（G Vince, A Nair, ATL, Volcano Therapeutics, Cleveland）。
    血管内超声：可判断斑块不稳定特征。对于不同回声判断组织类型，如纤维组织、纤维脂肪组织、坏死核心和钙质沉积。但是对于相似回声特性的组织则难以鉴别。动脉粥样硬化斑块稳定性与组织学成分有关，目前的诊断技术不能鉴别斑块的特性。血管内超声的光谱分析数据显示其可以实时的判断斑块特征。可以通过血管内超声射频数据分析预测冠脉斑块的成分（Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Circulation. 2002 Oct 22;106(17):2200-6；Rodriguez-Granillo GA, Garcia-Garcia HM, Mc Fadden EP, et al.  In vivo intravascular ultrasound-derived thin-cap fibroatheroma detection using ultrasound radiofrequency data analysis. J Am Coll Cardiol 2005;:2038-42.）。
    还有其他的一些不稳定斑块的检测技术，如下：
    血管镜：不能鉴别斑块内部结构；应用复杂，难以推广；
    光学相干X线体层摄影：低穿透力；血液干扰；
    血管内温度记录法：还需要进一步研究；
    分光镜光谱法：血液干扰；需进一步研究；
    血管内核磁共振：线圈与血管大小的匹配问题；
    超高速计算机断层摄影术：仪器昂贵，不易得到；
    不稳定斑块的检测存在许多困难：不稳定斑块形态多样、不稳定斑块分布广泛、对“不稳定斑块”的自然病程知之甚少、技术缺陷，目前没有一种影像检测技术被证实可预测临床事件危险。
    局部干预不稳定斑块是可行的选择吗？不稳定斑块的局部治疗亦存在困难，如不稳定斑块分布太广泛，预防性介入干预将转移有限的医疗资源。对“不稳定斑块”的治疗相对于其自然病程能否明显降低未来事件的发生，因为斑块的不稳定性不仅限于局部血管，所以，介入干预将转移有限的医疗资源，应将有限的资源投入到最大化的收益中去，我国更是如此。冠状动脉斑块破裂是急性冠脉综合征的发病机理。冠状动脉内不稳定斑块广泛分布，加上全身、血管壁的炎症反应，导致机体发生持续的血小板高反应。斑块破裂导致血栓形成是一个动态过程，每时每刻都在发展中。一旦受到外力作用，斑块内炎症反应导致斑块的破裂，从而引起ACS。所以说斑块破裂只是冰山一角，斑块的存在使机体处于危险状态（William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, USA .Angiographic plaque complexity :the tip of the unstable plaque iceberg.J Am Coll Cardiol, 2002; 39:1464-1467）。
    斑块的不稳定性受局部因素及全身因素的影响。局部因素：脂质核心，包括其大小和密度 纤维帽的厚度及密度，斑块内炎症；全身因素：吸烟、血脂异常、糖尿病、高纤维蛋白原水平、高半胱氨酸、纤维蛋白溶解受损。
    对于不稳定性斑块，冠心病治疗走向何方？
    PTCA和溶栓治疗：不能改变斑块的生物学特性，斑块不稳定斑块破裂的可能性仍然存在，事件仍可发生；
    病变位置：血管壁而不是管腔；
    治疗方向的转变：易损斑块向易损病人转变；
    重点：减少斑块形成——稳定斑块、减少血栓。
    所以系统药物治疗才是稳定斑块的基础。
    减少事件的发生，重在预防。
    促进健康：对象为所有人群，目的在于预防危险因素的出现；
    一级预防：针对有很多危险因素但未罹患心血管疾病或糖尿病者，目的在于预防首次心血管疾病事件的发生；
    二级预防：针对心血管疾病的患者，目的在于预防心血管疾病事件再发。
    稳定心绞痛患者发生ACS危险也显著增高。
    易损病变可能在冠脉血管的任何位置同时发生，所以导致多处不稳定性。该现象的流行性在稳定心绞痛患者还不清楚。所以Kruk M ,Przyluski J ,Kalingczuk L ,et al进行研究，目的在于评估稳定心绞痛患者冠脉斑块的不稳定性情况，确定是否这样的病变数量会累积。方法：易损斑块通过血管内超声以及血管造影显示重新塑形的特性。对67名平均年龄55.9岁的稳定心绞痛患者的靶病变进行血管内超声的预处理。靶病变中血管分开段≥1.05则认为重新塑造。造影显示血管≥30%属于联合组。结果：67个靶病变中30个重新塑形（44.8%），16个发生复杂斑块（23.9%）。21（31.3%）例患者存在多个复杂斑块。结论：大约三分之一的稳定性心绞痛患者存在多发冠脉斑块易损特性。不稳定（易损）斑块同样存在聚集倾向，也就是说不稳定（易损）斑块的存在预示着未来易损斑块的增加（Kruk M ,Przyluski J ,Kalingczuk L ,et al .Cumulative incidence of coronary lesions with vulnerable characteristics in patients with stable angina pectoris:an intravascular ultrasound and angiographic study [J].Int J Cardiol,2005 ,102(2) :201 - 206.）。

心血管疾病的二级预防：
    传统心血管疾病二级预防的目的：减少事件复发。对于稳定心绞痛患者，尤其是未发生严重心血管事件的稳定心绞痛患者更具意义。减少首发事件，改善长期预后。
    衡量稳定斑块药物治疗的标准和分类：
    临床标准：降低急性心梗危险。
    生物学标准：生物学标识物的水平。
    内因对血小板/血管壁的作用：抗炎、抗栓、调脂、改善内皮功能、减少滋养血管。
    外因对血小板/血管不得作用：降低斑块血流动力学负荷。

 对易损斑块潜在稳定性的系统治疗，其预防急性心梗的分类是基于生物学（可能的机制解释效果）和临床证据（如在临床研究中是否减少急性心梗的发病）基础上的。虽然所有的治疗包括生物学理论，但是分为四组主要是依据临床数据。
    第一类：他汀、ACEI、β受体阻滞剂、阿司匹林；
    第二类：抗生素、抗氧化剂、叶酸；
    第三类：ARB、Ω-3脂肪酸、其他高血压药、氯吡格雷；
    第四类：PPAR拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂。（Ambrose JA, D'Agate DJ. Classification of systemic therapies for potential stabilization of the vulnerable plaque to prevent acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2005;95:379-382.）
    ACEI是降压药物中理想的稳定斑块药物，其生物学作用包括：减轻斑块内炎症、抗栓、提高内皮功能、降低血液凝血活性、减轻斑块所受压力。动脉粥样硬化开始和发展中包括血管炎症，后者也存在于高血压、糖尿病诱导的血管并发症。血管紧张素II（Ang II）是肾素血管紧张素系统（RAS）的关键效应因子，在调节血压和电解质平衡中起主要作用。有证据表明Ang II能够诱发血管壁的炎症反应。 Ang II诱发炎症炎症反应的的调节因子的作用如一氧化氮（NO）、缓激肽、环氧合酶-2（COX-2），内皮素-1（ET-1）和环氧-二十碳三烯酸（EETs）。Ang II改变了炎症反应的几个步骤，如增加血管渗透性，白细胞渗透，使循环激活的单核细胞进入血管壁，形成巨噬细胞，组织肥大/增殖和纤维化。Ang II通过AT1受体，通过刺激血管壁的NAD（P）H氧化酶，促进活性氧（ROS）的产生。刺激NF-kapppaB和增加黏附分子（选择素、整合素）、细胞因子（IL-6、IL-2、IL-1、TNF-α等）、生长因子（VEGF、Bfgf、PDGF等）、趋化因子使氧化应激增强从而引起内皮功能障碍和血管炎症。Ang II的炎症作用可以帮助我们了解高血压、糖尿病诱发血管并发症的分子机制以及药物干扰RAS的多效性作用（Cheng ZJ, Vapaatalo H, Mervaala E. Angiotensin II and vascular inflammation. (review) Med Sci Monit. 2005; 11::RA194-205.）。血管紧张素原经肾素作用转变为血管紧张素I，血管紧张素I经ACE的作用转化为Ang II，并可降解为Ang-(1-7)。Ang II通过AT1受体作用引起血管收缩、增值、基质形成、醛固酮分泌；AT2 受体作用使血管扩张、抗增殖、凋亡；AT3受体的作用还不清楚。Ang-(1-7)一方面经Ang-(1-7)受体作用使血管舒张、抗增殖；另一方面经ACE作用产生无活性肽。ACEI是ACE 的抑制剂，阻滞了ACE使血管紧张素I转化为Ang II的作用以及Ang-(1-7)产生无活性肽，减少炎症的发生。同时，ACEI还作用另外一个系统，阻断缓激肽降解，从而发挥改善内皮功能、舒张血管的作用。单核细胞移动进入血管壁导致动脉粥样硬化的发展。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是主要的趋化因子，核转录因子-kappaB（NF-kappaB）是控制其表达的一个核转录因子。
    在动物研究中我们假设：血管紧张素II（Ang II）通过激活NF-kappaB使单核细胞进入血管壁，MCP-1表达。结果显示兔子的股动脉经内皮萎缩及导致动脉粥样硬化饮食7天诱发动脉粥样硬化加速发展。动脉粥样硬化血管中NF-kappaB增加，p50和p65 NF-kappaB亚组为主要成分。MCP-1存在于受损血管，巨噬细胞渗透。Ang II引起NF-kappaB增加活化作用和MCP-1的表达。喹那普利减少这三方面因素。结论：在加速动脉粥样硬化发展的兔子模型中，Ang II通过NF-kappaB激活和MCP-1的表达在新内膜巨噬细胞渗透中的作用。

 而ACEI在早期的动脉粥样硬化中是很有益处的（Hernandez-Presa M, Bustos C, Ortego M, Tunon J, Renedo G, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-kappa B activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis. Circulation. 1997 Mar 18;95(6):1532-41.）。在类似的动脉粥样硬化动脉模型中，喹那普利治疗7天明显抑制MCP生成。激肽在激肽酶的作用下水解。激肽原在激肽释放酶的作用下转化为缓激肽（BK）。缓激肽一方面通过ACE作用，可降解为无活性肽。另一方面通过BK B2受体，使一氧化氮、前列腺素、EDHF和tPA增加，使血管舒张。ACEI通过直接或间接阻断缓激肽的降解，使内皮功能得到恢复，增加一氧化氮的产生（Erdos EG. Some old and some new ideas on kinin metabolism. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15(Suppl 6):S20-S24）。在一项RAS系统抑制药物效果的研究中，其研究目的是比较ACEI和血管紧张素II-1型受体对抗冠脉疾病患者一氧化氮的生物药效率的效果。观察指标：L-NMMA 输入前后，流量依赖的血管舒张，雷米普利治疗4周后，管腔直径的变化情况。方法：35个冠脉疾病患者随机4周给ACEI（雷米普利10mg/d）或者AT1-A（losartan100mg/d）。服用雷米普利和losartan后依靠流动内皮介导的血管舒张（FDD）改善（每组p<0.01）,一部分NO介导的FDD增加，>75%（每组p<0.01）。治疗后，细胞外过氧化物歧化酶（EC-SOD）活性增加，两个组均>200%（ACEI，14.4±1.1 vs 3.8±0.9 AT1-A, 13.5±1.0 vs 3.9±0.9 U •mL-1 •min-1; P<0.01)。结论：雷米普利或losartan4周的治疗改善了内皮功能，与冠脉疾病患者增加一氧化氮的生物药效率效果相似。结果表明长期有效的干扰肾素血管紧张素可能与血管壁氧化性减少有关，部分是通过增加EC-SOD活性（Hornig B, Landmesser U, Kohler C, Ahlersmann D, Spiekermann S, Christoph A, Tatge H, Drexler H. Comparative effect of ace inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary artery disease: role of superoxide dismutase. Circulation. 2001 Feb 13;103(6):799-805.）。
    在逆转内皮功能障碍研究（Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction）中，喹那普利抑制血管紧张素转换酶改善冠状动脉疾病患者内皮血管运动功能障碍。研究目的，明确排除其它影响内皮功能障碍的混杂因素的干扰后，喹那普利治疗能否改善血压正常的冠状动脉疾病患者的内皮功能障碍。方法：随机、双盲、安慰剂对照、平行组别，随访6个月。129例患者（113例男性，16例女性），平均年龄58.6 ± 1.3岁，有明确诊断的冠状动脉粥样硬化，需非手术性再血管化治疗，但无高血压、心力衰竭、心肌病或重要脂质紊乱。治疗方案为，喹那普利40 mg，每天一次，或安慰剂。合并治疗，在研究用药前血管造影和硝酸甘油静推、冠脉内成形术、粥样斑块旋切、支架植入或激光治疗过程中冠脉应用乙酰胆碱。研究结果，通过测量目标冠状动脉段对冠脉内滴注乙酰胆碱的收缩性反应评估基线与治疗6个月后的内皮功能。6个月时，喹那普利组而非安慰剂组患者的冠状动脉对乙酰胆碱反应性明显改善，净提高率为10-20％。从临床角度而言，喹那普利治疗者的平均冠状动脉直径增加12.1％，改善十分显著（Mancini GB, Henry GC, Macaya C, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation1996;94:258-65.）。研究随访期间，行造影术可见：患者应用喹那普利治疗6个月后冠脉目标段对乙酰胆碱的反应情况。注意随机试验前冠脉收缩反应及6个月后反应延缓。在乙酰胆碱不同浓度时平均管腔直径的改变情况，除了引起血管收缩和保持水盐平衡外，血管紧张素抑制纤维蛋白溶解，因此促进血栓形成防止出血。通过刺激过度产生的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，激活RAS系统能干扰纤溶系统的平衡，增加血栓事件的风险。血管紧张素转换酶——诱导缓激肽的降解使该风险加剧。通过ACEI改变RAS系统防止血栓形成，通过限制PAI-1增加缓激肽——诱导t-PA的产生。心梗患者应用ACEI治疗证实了PAI-1的减少（Vaughan DE.The renin-angiotensin system and fibrinolysis.Am J Cardiol. 1997 Mar 6;79(5A):12-6.）。
    在原发高血压患者喹那普利的研究中，原发高血压患者服用喹那普利6个月后，t-PA水平明显升高。评估60名高血压患者肾素血管紧张素系统对纤维蛋白溶解、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、神经激素，如降肾上腺素、血管紧张素II和IV浓度的药理学作用。48位患者分为两组（25位给喹那普利10-20mg，23位给losartan50-100mg）治疗6个月。AngII对游离PAI-I作用较弱(n=60,r=0.26,p<0.05)，而AngIV对游离PAI-I作用强（n=60，r=0.57，p<0.0001）。两个治疗组，血压显著降低到降压药物治疗水平。喹那普利组，t-PA显著改变（p<0.001）而PAI-I没有变化。因此，喹那普利提高纤维蛋白溶解，但是losartan则降低纤维蛋白溶解（Sakata K, Pawlak R, Urano T, Takada A. Effects of a long-term pharmacological interruption of the renin–angiotensin system on the fibrinolytic system in essential hypertension. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 67–75）。 高血压、血压波动使斑块承受的压力增大，从而触发易损斑块，导致斑块破裂。长效的ACEI可以控制血压的波动，从而减少斑块承受的压力，使斑块相对稳定（Prediman K. Shah, MD.Mechanisms of plaque vulnerability and rupture.J Am Coll Cardiol, 2003; 41:15-22）。
    我们都知道著名的HOPE研究，其目的是评估雷米普利和/或维生素E治疗能否降低高危人群中心血管事件的发病率和死亡率。设计：随机、双盲、安慰剂对照国际研究。研究对象为55岁以伴有血管疾病或糖尿病的患者，1999年4月16日到2003年约26日267个中心的9541位患者。干预：患者随机给予雷米普利（>10mg/天），维生素E（400单位/天），联合用药或匹配安慰剂。主要终点：一级终点包括：癌症发生、癌症死亡、主要心血管事件（心梗、卒中、心血管死亡）。二级终点：包括心衰、不稳定心绞痛、血管再灌注。结果：所有患者中没有明显区别：癌症发生维生素E组552位患者（11.6%）vs安慰剂组586（12.3%）（相关风险[RR]，0.94；CI95%，0.84-1.06；P=0.30）癌症死亡156（156 (3.3%) vs 178 (3.7%) 分别为RR, 0.88; 95% CI, 0.71-1.09; P = 0.24);主要心血管事件1022 (21.5%) vs 985 (20.6%), (RR, 1.04; 95% CI, 0.96-1.14; P =0 .34)。维生素E组心衰高风险(RR, 1.13; 95% CI, 1.01-1.26; P =0 .03)心衰住院(RR, 1.21; 95% CI, 1.00-1.47; P = 0.045)。结论：心血管疾病或者糖尿病患者，长期服用维生素E不能预防癌症或主要心血管事件，可能增加心衰的风险。ACEI治疗组14.0％的患者达主要终点之一，安慰剂组则有17.8％的患者达主要终点（p < 0.001）。与安慰剂治疗相比，ACEI明显降低心血管死亡（6.1％ vs 8.1％）、心肌梗死（9.9％ vs 12.3％）和脑卒中（3.4％ vs 4.9％）的发生率（对与所有终点，p < 0.001）（The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–53；The HOPE Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:154–60.）。
    关于EUROPA研究：目的：评价ACEI（培哚普利）能否减少无心衰的稳定型心绞痛患者的心血管事件。设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。入选人群：12218例患者年龄>18岁、确诊心衰、无血管再通计划肾功能不全或血钾过多等指征。随机给予每天8mg培哚普利或者安慰剂，随访平均4.2年。主要复合终点：心血管死亡、非致死性心肌梗塞、心脏停搏。结果：主要基线特征见表1。10%的患者给予安慰剂，8%的培哚普利达到一级终点，RRR0.2（95%CI9%-29%，p=0.0003）。培哚普利的作用在预先确定的亚组中保持一致。与安慰剂组相比，培哚普利显著减少几个二级终点，特别是因心衰住院（RRR39%，95%CI17%-56%，p=0.002）和非致死性心梗（RRR24%，P<0.001）（The EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782–88.）。培哚普利较安慰剂组对于心血管死亡、心梗、复苏停搏更有优势。血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者且没有心衰、左室收缩障碍中：长期随机对照试验荟萃分析。目的：确定长期服用ACEI是否减少主要的心血管事件以及没有左室功能障碍的心血管病患者的死亡率。方法：研究对象为没有心衰或者左室功能障碍的心血管患者，包括33960例患者随访平均4.4年。结果：5个试验只包括心血管病患者。一个试验包括80%的心血管病患者及患有糖尿病或1种以上其他危险因素的患者，其他试验包括心血管患者、短暂缺血发作历史的间歇跛行的患者。ACEI治疗减少了所有的死亡率（0.86; 95% CI, 0.79-0.93),心血管死亡率（0.81; 95% CI, 0.73-0.90),心梗（0.82; 95%CI, 0.75-0.89),卒中（0.77; 95%CI, 0.66-0.88)。结论：ACEI减少心血管病患者及没有左室功能障碍或心衰患者的总死亡率和主要心血管事件（Danchin N, Cucherat M, Thuillez C, Durand E, Kadri Z, Steg PG.Angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease and absence of heart failure or left ventricular systolic dysfunction: an overview of long-term randomized controlled trials.Arch Intern Med. 2006 Apr 10;166(7):787-96.）见图1。

 
             图1  ACEI 对临床主要终点的影响
    从生物学效应以及减少血管事件的临床证据表明，ACEI是理想的I类稳定斑块药物。
    ACEI由于对斑块的稳定作用，以及确切的降压效果、良好的肾脏保护作用，被ESC推荐为心血管疾病药物治疗的基石。但在冠心病患者中，又以老年人为主， 因此我们在临床上选择ACEI的时候就不能仅仅从疗效考虑，还需考虑到安全性，尤其是肾安全性。我们知道，随着年龄的增长，血清肌酐仍然能维持在一个较平稳的水平。于是有人就产生这样一种观点：年纪增大不代表肾功能就会衰退，因此老年人和年轻人的用药没什么区别。但如果我们应用基于血清肌酐、年龄、性别、体重的评估公式来测算GFR水平时，令人惊讶地发现，随着年龄的增加，GFR几乎呈线性下降的。换而言之，临床上经常作为肾功能评价指标的血清肌酐即使处于正常水平，但老年人可能已经出现GFR下降。血清肌酐是GFR一个有用的内源性的滤过标志物，虽然肾脏病病人生存质量指导（K/DOQI）提出血清肌酐不能用于评价肾功能，但推荐利用基于血清肌酐、年龄、性别、体重的评估公式来测算GFR水平，如Cockcroft - Gault方程。Cockcroft - Gault方程计算出来的只是肌酐清除率，因此我们还需要通过换算公式将其换算为GFR。根据成人平均体表面积约为1.73m2的标准，GFR等于通过Cockcroft - Gault方程计算所得的肌酐清除率再乘于0.84。根据刚才的Cockcroft - Gault方程和转换公式，我们来算算看。一个50岁、体重为60kg的女性，即使她的血清肌酐处于中老年人的平均水平87.5µmoI／L时，她的GFR已经小于60；而一个60岁，体重为60kg的男性，同样血清肌酐为87.5µmoI／L时，他的GFR也小于60。这个结果很令人惊讶的，很多老年患者我们通过实验室检查血清肌酐，虽然血清肌酐水平是正常的，但其实患者已经出现或存在肾功能不全，也就是说我们平时临床上可能忽略了很多肾脏受损的患者。
    那么，肾脏受损对我们选择ACEI有什么影响呢？
    不同ACEI类药物在不同程度肾脏受损患者中所做的一项药物蓄积研究中，研究结果显示，随着肾脏受损程度的加重，不同ACEI药物的表现不同。培哚普利在轻度肾脏受损时的药物蓄积率为2.5，随着肾脏受损程度的加重，蓄积率迅速提高，在重度肾脏受损是可达到12.7。而福辛普利在轻度、中度和重度肾脏受损时，其药物蓄积率在1.5左右浮动，无明显变化。由此证明，福辛普利不会因患者肾脏受损的加重而出现药物蓄积的情况。福辛普利不出现药物蓄积的原因与其药物的药代动力学特性有关。 以往的研究证明，在肾功能正常的情况下，49%福辛普利由肾脏进行代谢排除，而其余的51%则通过肝脏代谢，随着肾脏功能的下降，经由肾脏代谢排除的比例下降，而经由肝脏的比例增加，如在轻度肾脏受损时，肾脏排除的比例下降到37%，而肝脏相应增加到63%；在中度受损时，21%经肾脏排泄，在重度受损的情况下，则仅仅只有15%通过肾脏代谢排出。由此证明，福辛普利双通道代偿性排泄机制，可使其总清除率始终相对稳定，即使在肾功能不全患者中应用也不增加药物蓄积的危险。因此，蒙诺是拥有最佳药理特性的ACEI之一；蒙诺是真正的一天一次的长效ACEI：10-40mg /每日；肾脏清除率50；蒙诺是高亲脂性和高组织亲和力的长效组织型ACEI。虽然ACEI在整体上可归为“类效应”，但由于每个药物的药代动力学特性差别很大，因此可能导致它们组织浓度和临床效果不同。在药物的清除半衰期以及长效控制血压方面，有的比较差，因此一天需要服用两次，甚至更多；在药物的代谢方面，大部分ACEI主要通过肾脏途径排泄，如贝那普利85％是从肾脏排除的，因此肾功衰竭的患者使用时剂量需要减半。蒙诺（福辛普利）具有以下特点：只需每天用药一次就可以有效控制血压；肾脏清除率£60％的ACEI，是真正通过肝脏和肾脏双通道排除的ACEI；肾功能衰竭的患者，使用时剂量不需减半，比较安全（Lopez-Sendon J et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004 Aug;25(16):1454-70.。在“高血压杂志”（Journal of Hypertension）发表的一篇综述中，比较了几种常见的ACEI的谷峰比。绝大多数ACEI的谷峰比在50％上下，刚刚符合美国FDA有关一天一次降压药的谷峰比要求（≥50％）。而蒙诺的谷峰比达到64％，是本文所列举的ACEI中谷峰比最出色的ACE抑制剂。可见蒙诺是真正一天一次的ACEI，可以提供长效平稳的降压作用，同时提供更好地保护心脑肾等器官（Zannad F, Matzinger A, Larche J.Trough/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists.Am J Hypertens. 1996 Jul;9(7):633-43.）。蒙诺为长效ACEI与高组织亲和力ACEI的组合，所以是ACEI理想的选择，90％以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、脑、肾上腺皮质和肾脏、粒细胞、肺泡巨噬细胞、外周单核细胞等中，溶于血浆中的不足10％ 。局部斑块组织的单核- 巨噬细胞中，ACE 也存在高度活性。ACE是Ang-Ⅰ转换为Ang-Ⅱ的关键酶，也可令缓激肽一类的血管扩张物质失活。以上两点得出——组织型ACEI更有效抑制ACE，阻断AngII合成，阻止AS进程（Dzau VJ, Bernstein K.et al.The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data.Am J Cardiol. 2001 Nov 8;88(9A):1L-20L；Schieffer B, Schieffer E.et al.Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability.Circulation. 2000 Mar 28;101(12):1372-8.）。
    ACEI在组织亲和力方面分为两大类，除卡托普利是低亲和力的ACEI外，蒙诺等其他ACEI都是高组织亲和力的ACEI，而蒙诺是所有长效ACEI中亲脂性最高的。蒙诺是理想的组织型ACEI，斑块内部更高浓度，稳定斑块作用更佳，ACEI是冠心病合并高血压患者的最佳选择，蒙诺是ACEI的最佳选择。