动脉粥样硬化防治的理论与实践

　　　　　　　　　　　　　复旦大学附属华山医院  范维琥

　　在各种血管病变中，动脉粥样硬化主要发生在中、小口径的动脉，分布广泛，因此可以累及全身各种重要脏器，导致冠心病、脑梗死、肾功能衰竭和肢体缺血坏死，所谓心脑血管事件已经是当代社会的第一杀手。动脉粥样硬化是各种动脉硬化病变中研究最多的一种，基础和临床研究的证据都导致了以下共识：第一，不同靶器官的动脉粥样硬化病变具有共同的病理特点，表现为病变血管的内膜增厚和粥样硬化斑块形成，导致管腔狭窄，血流受阻，最终出现靶器官功能障碍和功能衰竭。因此，尽管它们在临床上有不同的表现，但具有共同的病理基础，治疗动脉粥样硬化是防治心脑肾和周围血管的根本。第二，动脉粥样硬化在全身各靶器官动脉的分布并不一致，导致临床上表现为不同的靶器官病和事件，如心绞痛、心肌梗死、脑卒中、肾功能衰竭，它们都有各自的临床表现和危害性。历年来，无论是西医还是中医对动脉粥样硬化的认识都是从这些病变或事件开始的，都形成了各自的诊断和治疗对策，应用于目前的临床实践，推动着动脉粥样硬化治疗的进展。 

　　近年来现代医学对动脉粥样硬化的认识有哪些进展？第一，发病机理方面，从单纯的脂质浸润学说发展到与炎症和免疫机制。对各种炎症因子和细胞的作用研究更为深入，由此提出新的干预靶点。第二，临床病理研究发现，许多心脑事件发生后，罪犯血管中有斑块破裂和急性血栓形成的证据，从而提出“不稳定斑块”或“易损斑块”的概念。“不稳定斑块”的特征是大的脂质核心和薄的纤维帽，增多的炎症因子和巨噬细胞，在诱发因素（如血液切变应力）的作用下发生破裂、急性血栓形成，导致病变部位血管的完全或接近完全的阻塞，临床上变现为急性心脑事件。对急性冠脉事件发生前作过血管造影的患者进行对比研究，发现导致冠脉事件的斑块破裂多发生在原先管径仅有轻中度狭窄而不是重度狭窄的基础上。即对于发生急性冠脉事件而言，斑块的稳定性远较其体积的大小来得重要。以后在冠状动脉造影中采用血管内超声技术，将斑块进行定性及定量分析，可识别软斑块、硬斑块、钙化斑块及混合斑块。进一步的研究发现，除了斑块破裂之外，斑块表面的糜烂、溃疡，以及斑块内出血也是急性血栓形成的重要机制。这一进展不仅对急性心脑事件的发生做出了病理机制的解释，更重要的是导致对动脉粥样硬化的治疗从以往主要着眼于限制斑块提及的增大或消退发展到稳定斑块的治疗。在这些认识的基础上，稳定斑块的治疗成为动脉粥样硬化研究的新热点，其研究方兴未艾。第三，动脉粥样硬化伴有血管功能紊乱，血管内皮功能紊乱可以出现于冠状动脉硬化病发生之前，并在患者的症状和急性事件的发生发展中起重要作用。保护和改善内皮功能，对抗内皮功能紊乱的不良后果，已经成为动脉粥样硬化治疗的重要组成部分。内皮功能紊乱的检测包括损伤性方法和非损伤性方法。前者特异性强，可以直接发现病变动脉的功能异常，但有损伤性，有一定创伤，后者特异性差，但操作简单，容易重复，便于考核治疗效果。人群观察性研究提示，非损伤性方法测定的血管内皮功能对心血管事件有一定的预测作用。第四，影像学技术的发展，使动脉粥样硬化在结构甚至功能上得以直观。尤其采用血管B超对患者的颈动脉粥样硬化实现了无创性的识别和定量。，其意义不仅仅在于颈动脉病变严重程度的检测，对于那些血管狭窄并不严重的患者，颈动脉硬化的存在与程度有助于对患者心脑事件的风险进行分层，从而确定干预的水平，干预后定期复查斑块的消长已经被作为疗效的中间指标管饭用于临床研究。 

　　动脉粥样硬化的治疗包括两方面，一是预防动脉粥样硬化的发生，二是预防动脉粥样硬化的发展、维持斑块的稳定和心脑事件再发。前者是一级预防，后者是二级预防，都是针对病情稳定者的预防性治疗。 

　　对于发生急性心脑血管事件，病情不稳定的患者，需要先治疗急性靶器官功能衰竭及其后果，使患者渡过急性期。中、西医治疗心脑血管急性事件（急性冠脉综合症和脑卒中）虽然有不同的出发点和具体方法，但目标一致。以急性心肌梗死为例，西医治疗从止痛、监护、抗栓抗缺血到再灌注治疗（溶栓和血管重建）、心室重构的预防，中医的治疗包括活血化瘀和给予人参、黄芪等，都旨在缓解患者的症状、减少急性期并发症和降低病死率。这是中西医结合治疗动脉粥样硬化性心血管病的一个良好例子，需要进一步的在设计良好的临床研究中找到最佳的结合方法。 

　　已有动脉粥样硬化或发生过心脑事件的患者，如何预防心脑事件发生（再发）是临床更为关注的问题，即使这些患者的临床症状（如心绞痛）是稳定的（慢性稳定性心绞痛），或全无症状（无症状斑块，无症状性心肌缺血，心肌梗死和脑梗塞后恢复期）。近年来随着对动脉粥样硬化发病机理认识的深入，治疗动脉粥样硬化的着眼点从减慢和消退动脉硬化病变发展到更重视不稳定斑块的识别和以稳定斑块为治疗目的。由于胆固醇是不稳定斑块的主要成分，稳定斑块的治疗以降低胆固醇的他汀类药物证据最多。首先是1994年发表的4S研究报告辛伐他汀减少心肌梗死后患者的心血管病死亡和非致死性心肌梗死，以后进行的一系列有足够病例数的大规模临床试验使用不同的他汀类药物，从冠心病二级预防到一级预防，都显示长期给予他汀类药物能显著降低心血管死亡和事件的发生率。这些临床证据强烈提示，他汀类药物可能减慢动脉粥样硬化斑块的发展并使之稳定。在三项临床试验中，急性冠脉综合症给予强化他汀类治疗心血管事件的减少分别开始于1、4和6个月后，并于他汀长期治疗期间继续，甚至在停药后相当时间还能维持这种作用。另一些研究采用影像学方法直接测定动脉粥样硬化斑块的体积，也证实他汀类治疗能使斑块发展减慢，体积缩小。这些实验涉及不同的患者人群，采用多种影像学方法，研究的指标包括颈动脉内中膜厚度、颈动脉和主动脉壁厚度，以及冠状动脉斑块的体积。他汀治疗18-24个月后，随着LDL-C降低和HDL-C升高，复查冠状斑块进展减慢。MRI随访显示他汀类治疗使颈动脉粥样硬化发展减慢、趋于稳定，或是体积变小；中度病变的冠脉版块中富含脂质的坏死核心缩小。研究发现，在短期给予他汀类治疗后，严重病变斑块的组织学即发生显著变化，包括构成板块的细胞成分、化学组分和生物活性。有人将颈动脉内膜切除术得到的标本进行定量免疫组化分析，发现他汀类治疗能显著减少斑块内的巨噬细胞和淋巴细胞，而似不影响平滑肌细胞含量；使总脂质含量减少72％，胶原增加160％。与炎症和氧化有关的生物活性显著降低。降解纤维帽胶原和使之变薄从而导致斑块破裂易损性增加的各种酶减少（MMP-2）含量减少68％，MMP-9减少了73％。COX-2酶（与氧化有关）含量减少。他汀类治疗导致的斑块变化提示斑块向稳定转化。鉴于以上证据，目前对动脉粥样硬化的防治均主张在积极控制危险因素（高血压、肥胖、吸烟、糖代谢异常、缺少体力活动），同时，根据其发生心血管事件的危险程度考虑他汀类药物治疗（尤其对高危患者），旨在减少心血管事件的发生。与现代医学取得的进步同时，我国医学对慢性动脉粥样硬化性疾病进行了大量的研究，其中许多是在传统医学经验的基础上继承和发展起来的。冠心病方面临床研究集中在减少稳定性心绞痛患者的症状和提高运动耐量、生活质量，许多研究显示在西医治疗的基础上加用中药能进一步提高疗效，但很少涉及心脑事件的预防。治疗持续多在1～3个月，甚至更长。近年来随着影像学技术的发展，对冠状动脉斑块和颈动脉粥样硬化的临床观察性或中药干预性对照研究也逐渐见诸报告。值得注意的是，2005年发表的中国冠心病二级预防研究（CCSPS）是我国唯一调整血脂对冠心病二级预防的前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，采用从红曲中提取制造的中药血脂康治疗给予心肌梗死后患者进行长期治疗，显示能显著减少心血管事件。这些年来，我国学者已经发掘了治疗动脉中药动脉粥样硬化有效地中药，在基础研究中显示十分有效，或者已经在临床上显示有中间指标的疗效，应当进一步明确物质基础，按规范进行严格的临床研究，才能真正使患者得益。 

　　他汀类药物稳定动脉粥样硬化斑块、减少心血管事件的机制包括其调脂和抗炎两方面。加强从抗炎的角度防治动脉粥样硬化是目前一种新的考虑。已经有研究显示对LDL-C无增高但hs-CRP增高者给予他汀类治疗能进一步减少心血管事件。目前正在进行的几项大样本临床试验正在做进一步的研究，我们正期待进一步的信息。