青岛市海慈医疗集团干部保健科  魏陵博

1 血脂导致动脉粥样硬化的发展史

自从1768年英国的内科医生威廉·赫伯登（William Heberden 1710～1801）在观察患者的基础上描述了心绞痛症侯群，强调激动的情绪是引起冠心病的原因，1799年，CH Parry在尸体解剖时，发现冠状动脉壁上有一些沙砾状的物质，导致血管出现硬化或骨化，猜测可能是石膏（CaCO₃）的沉积。并称在冠状动脉里找到了引起心绞痛晕厥的主要原因。早在1847年，Vogel就首次鉴定出胆固醇是动脉粥样硬化斑块中的主要成分，1863年，德国病理学家鲁道夫·魏尔啸（Rudolf Virchow 1821～1902）提出动脉粥样硬化的脂质浸润学说，认为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。1904年，德国病理学家Felix Marchand将之命名为“atherosclerosis”以来，（动脉粥样硬化）在希腊语中“athero”，意思是粥样，“sclerosis”，意思是硬化，他在动脉硬化斑块内观察到粥样的脂质。他认为动脉粥样硬化应为动脉阻塞过程负责。但是要证实血脂升高是动脉粥样硬化的病因并不容易，因为确定病因必须符合科霍氏病因的四条假说，19世纪Koch研究传染病的病因建立了单病因假说，许多急性传染病的病因，如伤寒、SARS、结核病等都符合Koch的四条假说：

1、患者体内均有引起该病的病原体存在。

2、病原体可从该病患者体内分离培养纯化。

3、该病原体接种易感动物，可复制出该病的动物模型。

4、在被感染动物体内，又能分离出该病原体。

早在1838年Louis Rene Lecanu首先发现胆固醇存在于人体血液中，在1910年，Adolf Windaus发现在动脉血管粥样硬化斑块中胆固醇含量超过健康的动脉壁的20倍。1913年，俄罗斯病理学家Anitschkow和Chalatow发现将纯化胆固醇溶解在葵花籽油中喂给兔子可以产生典型的动脉粥样硬化样病变，而只喂葵花籽油对照组无明显病变，Anitschkow（1925）的浸润学说，“没有胆固醇便无动脉粥样硬化”。

2 人们开始降低胆固醇

因为实验研究发现给兔子食用高胆固醇食物能引起动脉粥样硬化，所以人们首先想到的是减少胆固醇的摄入，食物中的胆固醇大量存在于蛋黄、动物内脏和脑以及某些甲壳类动物，如蚌、螺、蟹黄等当中，还有肥肉中含有许多的饱和脂肪酸，饱和脂肪酸可使血胆固醇含量增高，许多人采取了严格的控制胆固醇摄入的措施，结果发现即使管住了嘴，但是胆固醇并没有象希望的的那样减低，这是什么原因呢？这是因为人的肝脏还在不停地合成胆固醇，因为胆固醇是合成细胞膜和激素的原料，没有是绝对不成的，肝脏通过糖的代谢产物叫做乙酰辅酶A的物质经过30多道化学反应合成了胆固醇，所以即使是吃素食照样还是有胆固醇的合成，这也是许多人即使是严格控制饮食中胆固醇摄入但是胆固醇仍然很高的原因，不仅如此，胆固醇在肝脏里被加工成胆汁酸盐通过胆囊排到肠道中，又会被肠道吸收会肝脏，继续生成胆固醇，进行再利用，所以认为想完全从食物中排除胆固醇是不可能的，真剔除了胆固醇对身体摄取营养也是不利的。

胆固醇作为人体的组成对人体无害，也不溶于水，当然也不可能溶解在血液之中，胆固醇必须与某些特异的蛋白质结合成所谓的“脂蛋白”分子，方能在血液中进行循环运转。可以打个比喻，血脂是油，血液是水，怎么用水洗下油来呢？就需要一个媒介例如洗衣粉，这些载脂蛋白就好比洗衣粉，所以脂肪、胆固醇在细胞里存着对人体无害，可是一旦结合成脂蛋白在血液里运行，就形成了血脂，血脂的浓度、组分异常了就是病态，根据脂蛋白的体积、质量、所含脂质成分、所带电荷的多少将血脂分成数种。血脂代谢紊乱，包括血清中胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL）异常升高外，高密度脂蛋白（HDL）的异常降低也是一种常见的表现，而且其危害较之前三种更严重，因而有人建议采用“脂质异常血症”来全面准确地反映血脂代谢的紊乱状态。尤其是低密度脂蛋白（LDL）升高和高密度脂蛋白（HDL）降低对导致动脉粥样硬化的作用最大。所以就要找到一种药物，对血脂异常进行调整，所以正规的叫法叫做调脂治疗，而不叫降脂治疗。

人们除了饮食控制外，还找了许多调脂药物，但是大多因为副作用较大或获益较小而未能广泛应用，直到他汀类的出现，被医学界称之为血脂革命或他汀革命，他汀的作用主要是减少血脂在肝脏的内源性合成，这样，控制了外源性胆固醇摄入后，血脂就会显著降低了。1973年，Akira Endo发现了第一个他汀类药物compactin，1980年，默克公司发明了mevinolin（洛伐他汀），成为第一个通过美国FDA批准的他汀类药物，在1987年上市。但90年代初之前，降脂治疗对冠心病的疗效存在争议。他汀类降脂药物对冠心病一级和二级预防作用的早期研究曾怀疑这些药物虽可降低冠心病的发病与死亡，但有可能增加非冠心病或非心脏病死亡发生的危险，两者的结果可能互相抵消，因此人们对这类药物是否会增加自杀、发生肿瘤或脑卒中的危险产生疑虑。

3 他汀类药物时代的开始——舒降之开辟新时代

1994年至1998年完成的“斯堪的那维亚辛伐他汀生存研究（4S试验），显示用辛伐他汀积极降低胆固醇可降低冠心病死亡率及所有原因的死亡率。4S是首次大规模，随机，双盲试验。入选4444例年龄为35～70岁冠心病患者，血清TC为5.5～8.0 mmol/L。治疗组起初12周服用辛伐他汀2 0 mg，每晚1次；6周或18周后如血TC仍＞5.2  mmol/L，则辛伐他汀每天剂量增至40 mg；安慰剂患者的剂量也作相应增加, 以维持研究之双盲状态。63%每天服辛伐他汀20 mg，37%服40 mg。在5.4年随访期间，辛伐他汀分别降低总胆固醇和LDL-C达-25％和-35％，并增加HDL-C达8％，更重要的是辛伐他汀减少冠心病猝死的风险达42％。尤其4S试验还表明在提高生存率的同时，服用辛伐他汀并未增加非冠心病或非心脏病死亡事件（如肿瘤、非正常死亡），使该药的安全性也得到了进一步的证明。

研究还表明，辛伐他汀不仅对于冠心病伴高胆固醇血症患者有效，即使对于冠心病的一级预防也是有效的，心脏保护研究（HPS）入选了20 536例患者，年龄为40～80岁。他们中除冠心病患者外，还有脑卒中、周围血管疾病、糖尿病或高血压患者，其基线TC和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平不高或轻中度升高(LDL-C≥3.5 mmok/L)。对这些患者平均随访5年。结果显示，与安慰剂组相比，使用辛伐他汀40 mg/d的患者组总死亡率下降了13%（P＝0.000）)，因血管事件死亡减少了27%（P＜0.0001），主要冠心病事件减少了27%（P＜0.0001），脑卒中减少了25%（P＜0.0001）。非心血管事件与死亡率两组间无显著差异。各亚组分析结果(包括糖尿病、高血压、高龄、脑卒中或周围血管病史)与总的结果高度一致。尤其对不同基线LDL-C水平的亚组，包括LDL-C＜3.0 mmok/L的6793例患者的研究结果与总结果一致，横纹肌溶解症的发生率，在辛伐汀组与安慰剂组分别为0.05%和0.03%。试验的结果表明他汀类药物对于妇女，老人和较低胆固醇水平的患者是安全有益的。

总之，他汀类药物对心血管疾病的防治作用是巨大的，现在许多医生和患者在认识上还有较大误区，认为他汀类肝肾毒性比较大，所以药物用量不足，例如应用辛伐他汀许多人还在用20 mg/日，可是经过循证医学研究可知，辛伐他汀用40 mg/d是安全的，可以取得预期的心血管保护作用，经过20年的临床实践，我们应该与时俱进，正规的应用他汀，争取最大获益。