暨南大学附属第一医院   徐安定

他汀类药物长达十五年的循证探索，奠定了其抗动脉粥样硬化治疗的重要地位。众多证据不仅证实了他汀在冠心病一级和二级预防中的重要地位，同时也证实了他汀在卒中防治中的重要作用。

他汀防治卒中证据不断积累，地位日益彰显

继2006年SPARCL研究发表之后，他汀防治卒中证据不断积累。主要包括SPARCL众多的亚组分析和新的他汀类药物荟萃分析。

2009年5月发表的最新荟萃分析显示，他汀能有效减少卒中的首发和再发。研究纳入了24个随机临床研究，包括最近的SEARCH和JUPITER研究，以及卒中二级预防研究——SPARCL研究。入选总共165,792位患者，结果显示与对照组相比，治疗组LDL-C减少39 mg/dL，卒中风险就下降21.1%(P=0.009)。他汀用于卒中一级预防可显著降低致死/非致死性卒中29%(P<0.001)，他汀强化治疗用于卒中二级预防可显著降低致死/非致死卒中再发风险12%(P=0.003)。SPARCL颈动脉狭窄亚组分析和SPARCL糖尿病亚组分析提示，卒中合并糖尿病、卒中合并颈动脉狭窄的患者属于卒中防治的高危人群，强化他汀治疗获益更多。这些新证据进一步巩固了他汀预防卒中的重要地位。

2007年发表在《Stoke》杂志的一篇文章“卒中/TIA后强化他汀治疗”曾将他汀和抗血小板、降压药物并称为卒中二级预防的 “三大药物”。2008年AHA/ASA对卒中/TIA患者卒中二级预防指南进行了更新，加强了对无冠心病的动脉粥样硬化缺血性卒中患者或TIA患者采用他汀强化治疗的推荐级别。2009年1月，中华内科杂志发表了更新的《他汀类药物防治缺血性卒中/TIA的中国专家共识》。新共识进一步扩大了他汀干预的卒中二级预防人群，明确指出他汀治疗需要区分不同的危险分层，极高危患者需要积极他汀治疗。

他汀防治卒中，临床需要重点关注三类人群

《专家共识》强调了他汀防治卒中的分层管理原则：其中有几类人群是风险比较高，临床容易识别的人群，对这几类人群临床要重点关注，积极他汀治疗。

一、卒中合并糖尿病患者

卒中合并糖尿病的患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险。依据《专家共识》应将LDL-C降至2.1 mmol/L(80 mg/dl)以下，或使LDL-C水平下降幅度>40%。他汀强化治疗可有效减少卒中合并糖尿病患者的卒中和心血管事件风险。

糖尿病患者是动脉粥样硬化的易感人群，其心血管事件发生风险较非糖尿病患者明显增高。2005年发表在BMC神经病学的一篇研究糖尿病和非糖尿病患者脑梗塞风险的文章结果显示：糖尿病患者的动脉粥样硬化血栓性卒中发生率高达41%,而非糖尿病患者仅为27%。SPARCL研究对794名近期有卒中或TIA而无已知冠心病、合并糖尿病的患者再发心血管事件风险进行了评估，结果显示，与有卒中而无糖尿病的患者相比，卒中合并糖尿病的患者再发卒中、冠心病事件、血运重建的风险均显著增加。

2007美国糖尿病学会第67届年会公布的SPARCL糖尿病亚组分析，为卒中合并糖尿病患者强化他汀治疗提供了有力的支持证据。对SPARCL研究入选人群(n=4731)中794例卒中合并糖尿病患者进行了事后分析。结果显示，与安慰剂相比， 他汀80mg/日强化降脂治疗，使卒中合并糖尿病患者再发卒中风险降低30%，冠心病事件和主要冠脉事件风险降低51%，而在原SPARCL研究中，卒中事件风险降低16%，主要冠脉事件风险降低35%。SPARCL糖尿病亚组分析说明，卒中合并糖尿病患者风险更高，而他汀治疗的获益也更多。因此，临床应对这类患者积极他汀治疗。

2004年发表在神经学杂志上的一篇文章《他汀预防用药对急性缺血性脑血管事件发生的严重程度的影响》显示，即使发生卒中，糖尿病服用他汀者与未用他汀者相比，卒中的严重程度更低。该研究对1691名近期发生了急性缺血性脑血管事件的患者进行了横断面研究，结果发现他汀预防用药，可以显著降低患者发生急性缺血性脑血管事件的严重程度(P=0.004)，尤其是针对糖尿病患者。卒中发生前使用他汀的糖尿病患者，无一人发生重度/致死性卒中。而未使用他汀组，则有16%的患者发生了重度/致死性卒中。

所以，卒中合并糖尿病患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险，他汀强化治疗可有效预防卒中合并糖尿病患者发生卒中和心血管事件风险。

二、卒中合并颅内外动脉粥样硬化斑块证据患者

有颈动脉狭窄的患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险。依据《专家共识》应将LDL-C降至2.1 mmol/L(80 mg/dl)以下，或LDL-C水平下降幅度>40%。他汀强化治疗可有效减少颈动脉狭窄患者的卒中和心血管事件风险。

颅内外动脉粥样硬化使卒中再发风险更高。发表在2003年卒中杂志上的一组数据显示：对705例急性缺血性卒中患者中345例超声显示有大动脉损伤的患者随访2年，结果伴有颅内外动脉粥样硬化的卒中患者其脑血管事件风险显著高于不伴有大动脉损伤的卒中患者。我们近期一项研究结果显示，动脉粥样硬化性脑梗死的一年内主要血管事件(卒中复发、因其他血管事件住院或血管性死亡)发生率显著高于小血管病变及其他或无法分类的脑梗死。

SPARCL颈动脉狭窄亚组分析显示 他汀80mg/日强化治疗能更大幅度降低卒中+颈动脉狭窄患者的事件风险。该研究调查了SPARCL研究中1007例(21%)颈动脉狭窄患者，结果显示，与安慰剂相比， 他汀80mg/日强化降脂治疗，使卒中合并颈动脉狭窄患者再发卒中风险降低33%，冠心病事件和主要冠脉事件风险降低42%，而在原SPARCL研究中，卒中事件风险降低16%，主要冠脉事件风险降低35%。 他汀更大幅度降低合并颈动脉狭窄的卒中患者的事件风险。

所以，有颈动脉狭窄的患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险，他汀强化治疗可有效预防颈动脉狭窄患者发生卒中和心血管事件风险。

三、胆固醇水平正常，但伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的卒中一级预防人群

颅内外动脉粥样硬化是缺血性卒中发生的独立危险因素。他汀类药物不仅可以通过降低LDL-C，还能够通过改善内皮功能、抗炎、抗氧化等多效性来稳定/逆转斑块，最终预防卒中的发生。多项他汀类药物对CIMT影响的研究显示，在胆固醇水平并不高[LDL-C 3.5-3.9mmol/L]的情况下，强化他汀类药物治疗能够稳定易损的颈动脉粥样硬化斑块，逆转动脉粥样硬化进程。

ATROCAP研究提供了他汀稳定斑块的直接证据。在该研究中，入选59名双侧颈动脉狭窄，准备分两步行颈动脉内膜剥脱术的患者，这些患者的平均LDL-C水平为3.5mmol/L，对切除标本进行组织化学分析，两次手术间患者接受他汀20mg/日或安慰剂治疗，平均治疗4.5个月。结果显示， 他汀20mg/日可以减少斑块表面溃疡、减少斑块内炎症和巨噬细胞浸润，从而稳定斑块，减少斑块破裂机会，最后达到防治卒中发生的目的。

因此，依据新版《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家共识》，对于胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐无论LDL-C水平，均需他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。

贯彻《专家共识》，他汀防治卒中的临床研究结果

为积累中国患者他汀类药物预防卒中的临床经验，我们探讨了国人缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)危险分层下他汀类药物的达标剂量。

依据《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家共识》，将起病<6个月的缺血性卒中/TIA患者分为常规剂量达标组、强化剂量达标组和常规剂量非达标组，使用10mg/d，或20-80mg/d的 他汀。观察12周内低密度脂蛋白(LDL-C)达标率、卒中复发/其他血管事件，以及 他汀与LDL-C降幅的量效关系。

结果显示102例患者中，极高危患者达56%。常规剂量达标组、强化剂量达标组2周-12周LDL-C达标率为77%-85%，对需要强化达标剂量者使用常规剂量(常规剂量达标组)仅有10%-15%的达标率，二组有高度显著性差异(P<0.001)。三组99例随访12周内再发卒中/其他血管事件、安全性指标无差异。2周-12周10mg/d、20mg/d、40mg/d和80mg 他汀的LDL-C降幅分别为32%-35%, 46%-49%, 51%-52%和60%-65%。

所以，该研究提示半数以上缺血性卒中/TIA病人需要强化他汀治疗，临床应采用危险分层下的他汀达标剂量。