成都市成都体育学院运动医学系  张进陶

    当前，我国处于超重、肥胖、高脂血症、糖尿病和心血管疾病的流行多发时期，占用了庞大的医疗资源，发病率居高不下，恶性心血管事件多有发生，尤以冠心病(CHD)和脑卒中为最，心脑血管疾病的死亡率是第一位的，形势严峻，不容乐观，防治任务十分艰巨、迫切。大量流行病调查资料均表明，人群中血浆胆固醇浓度与冠心病的发病率和死亡率呈明显的线性关系，20世纪60年代开始，全球进行了有关方面的研究，初步结果表明，血浆胆固醇降低1％，CHD事件发生的危险性即可降低2％。当时，尚缺乏强有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的药物，所以临床研究难以作出决定性结论。20世纪90年代有了新一代的强效降LDL-C药物——他汀类药物，并进行了具有里程碑意义的5项大规模临床研究，即l994年发表的北欧辛伐他汀生存研究(4S)，1995年报告的西英格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)，1998年发表的普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID)，同年报告的还有空军得克萨斯州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS／TexCAPS)，l999年发表的胆固醇和冠心病预防研究(CARE)。这些都取得了巨大的成功，确立了降LDL-C在防治CHD中重要的不可替代的重要地位。

    CHD一级预防研究：WOSCOPS[21发现每日口服普伐他汀40 mg 5年内主要终点事件CHD死亡和非致死性心肌梗死均有显著降低。AFCAPS／TexCAPS 发现，洛伐他汀(20 mg／d)能预防正常LDL-C水平和低高密度脂蛋白胆固酵(HDL-C)水平的男女人群首次急性冠状动脉(冠脉)事件的发生，较对照组下降37％，其他心血管事件也明显下降。心血管事件的死亡率下降了25％。

    CHD二级预防的临床研究：4S证实，合并高胆固醇血症的CHD患者，每日口服辛伐他汀20~40 mg，可使LDL-C下降35％，CHD患者总死亡的相对危险性下降30％，CHD死亡的危险性下降42％。CARE将4S的发现延伸至具有正常胆吲酵水平的人群，结果显示，普伐他汀(40 mg／d)治疗组的LDL-C降低28％，致死性CHD事件与再发心肌梗死较对照组降低24％，脑血管意外事件撼少3l％。LIPID又扩展CARE的发现，将包括不稳定型心绞痛在内的受试者和采用CHD死亡作为主要评定终点，表明口服普伐他汀的治疗组LDL-C下降25％，CHD死亡的相对危险下降24％，总死亡率的相对危险下降23％，并可显著降低脑卒中的发生率。

    上述5个临床研究的共同特点是：试验所采用的降脂药都是他汀类，总胆固醇(TC“LDL-C和甘油三酯(TG)都有降低，HDL-C有升高，突出的是LDL-C有大幅度的降低；CHD死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低；非心血管病死亡率(如癌症、自杀等)并未增加。这些都充分肯定他汀类药物进行长期降脂的临床益处，也明确了长期应用他汀类药物有良好的安全性。

    进入2I世纪，又公布了新的5项大规模临床研究，以及最近美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家组发表了第三次补充报告(ATPⅢ)，降脂观念得到进一步地更新和发展，继续将降低胆固醇引向深入，提出了新的观点，丰富了调脂治疗的认识。循证医学(EBM)给心血管领域带来一场革命，产生了深刻而持久的影响。在调脂方面，EBM的研究更是硕果累累。调脂治疗的观念在不断更新、深化、完善和发展并取得长足的进步。所谓强化调脂是相对于一般调脂而言，是一种更为积极、进取的调脂治疗。强调降脂不仅要一般达标，即不仅基于胆固醇水平，更重要的是依据危险水平，从干预胆固醇策略向干预危险水平策略转变。胆固醇的基线水平不再是启动他汀治疗的依据，支持胆固醇越低越好的观点对CHD极高危人群将LDL-C降至1.82 mmol／L(70 mg／d1)以下可作为一种治疗选择。

    NCEP成人治疗专家组先后于1988、1993、2001年发布了3次工作报告(ATPI，ATPⅡ和ATPⅢ)，成为美国乃至全球调脂治疗的指南或参考。ATPⅢ在ATPⅡ的基础上进一步向前推进，但仍然将降低LDL-C作为调脂治疔的首要目标；提出降低非高密度脂蛋白胆固醇作为次要目标；冠心痛等危症的概念拓宽了调脂治疗的人群；按不同危险分层，明确LDL-C目标值；治疗性生活方式的提出突显非药物干预的重要性；降低高甘油三酯血症诊断值和提高高密度脂蛋白胆固酵(HDL-C)的临界值标准，扩大血脂异常的干预范围；确定具有多发性代谢危险因子的人群作为改变生括方式进行强化治疗的候选对象。

    新世纪所发表一系列有关降低LDL-C防止冠心病的临床研究，其中具有较大影响的研究有5项，即积极降脂治疗减少心肌缺血附研究(MIRACL)、来适可(氟伐他汀)干预预防研究(LIPS)、心脏保护研究(HPS)、盎格鲁—斯堪的那维亚心脏终点研究(ASCOT)和普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗(PROVEIT)。他们都证明了只要能使血浆TC或LDL-C水平下降，就可明显减少冠心病发生率和死亡率。这里仅介绍一FHPS，其结果表明辛伐他汀治疗(40 mg／d)使LDL-C平均降低37％，并使冠心病事件降低24％、中风发生率降低27％、总死亡率降低12％。HPS样本量大超过2万例、历时5.5年。受试者中，除含有属二级预防的人群，也有一级预防人群(尚未确诊冠心病者但是属心血管病高危人群)；受试者的TC不高，凡TC>3.5 mmol／L即可入选。HPS发现，不论受试者基础LDL-C水平如何即使已低于2.6 mmol／L，通过辛伐他汀治疗，LDL-C在降低了1 mmol／L后，都可明显获益，所以，HPS的重要贡献在于拓宽了需要积极调脂治疗的人群。

    2004年发表强化降脂与适度降脂治疗冠状动脉粥样硬化进展作用(REVEASAL)的结果，提示他汀类积极强效降低LDL-C，可阻止甚至逆转动脉粥样硬化的发展。

1 确定降脂治疗目标值

    曾主张将冠心病患者的LDL-C降至2.6 mmol／L(65 mg/dl)作为目标值，现主张根据危险分层明确降脂治疗的目标值是治疗成功的首要步骤。NCEPATPⅢ(2004年的修订建议)提出的LDL-C目标水平见表l。国内血脂异常防治建议提出的LDL-C目标水平见表2。临床医生可根据病人的具体情况参考表I、表2提供的数据灵活应用。

    血清甘油三酯(TG)的理想水平是<1.7 mmol／L(65 mg／d1)，HDL-C≥1.04 mmol／L(40 mg／d1)。对轻中度TG升高[2.3～5.63 mmol／L(88～217 mg／d1)，LDL-C达标仍为主要目标，非LDL-C达标为次要目标即非HDL-C=TC-HDL-C，其目标值为LDL-C+0.78 mmol／L(30 mg／d1)而对重度高TG血症[>5.65 mmol／L(217 ng／dl)为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG水平。

2 正确选用调脂药物

    常用的降脂药有他汀类，以降低TC和LDL-C为主，兼有降低TG和升高HDL-C的作用，这类药物能竞争性抑制甲基羟戊二酰辅酶A (HMG-CoA)，抑制了甲羟戊酸的产生，从而抑制内源性胆固醇的合成。由于体内胆固醇合成减少，刺激肝细胞膜上LDL受体的数目和活性，使更多的LDL与受体结合，加速LDL的分解代谢，降低血清总胆固醇和LDL-C。常用他打类包括阿托伐他汀(10~80 mg／d)，辛伐他汀(10~80 mg／d)，洛伐他汀(20~80 mg／d)，普伐他汀(10～40 mg／d)和氟伐他汀(40~80 mg／d)，另外还有国产的血脂康。常见的不良反应有消化道症状(恶心、腹胀等)；严重的不良反应包括：血清肝酶升高(2％)、肌病(1％o)、横纹肌溶解(1／10~2/10)万，他汀类药物不会增加癌症的发生率，不增加其他非心血管疾病。

    其他有贝特药物及烟酸类药物，前者可降低TG促进胆固酵逆向运转，提高HDL-C水平，常用有非诺贝特(0.1g/次，3次／d，有效之后2次／d)和微粒化非诺贝特(0.2 g／次，1次／每晚)，青非贝齐(0.9～1.2 g/d，分2～3次服用)；苯扎贝特(0.2V次。2～3次/d)。常见的不良反应包括胃部不适、恶心、纳差，血清肝酶升高以及偶见血清肌酸激酶(CK)增高的肌炎样疼痛。烟酸类药物包括缓释型烟酸制荆(开始4周0.58 g／次，1次／每晚；5～8周增至1.0 g/次，1次／每晚；以后可用到1.5～2.0 g／次，1次／每晚)以及烟酸衍生物阿西莫司(0.2 g／次；2～3次/d)。普通烟酸类药物常见不良反应有：面部潮红、皮肤血管扩张及消化道反应(消化不良、腹胀、腹痛和腹泻等。严重的副作用有：消化性溃疡、糖耐量降低，糖尿病恶化、血尿酸增高。阿西奠司则无初效反应，可改善葡萄糖耐受性，不引起血尿酸升高。至于胆酸螯合剂主要降低TG和LDL-C，如消胆胺，但由于国内实际应用很少，故不作进一步介绍。

    我们重点介绍的仍然是他汀类药物，因为作为CHD的一级和二级预防，主要还是使用他汀类药物，当然，治疗需氍个体化。治疗期间必须监测药物的安全性。根据病人情况，灵活选择药物起始剂量，首次用药4～8周后复查安全性指标[天冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、CK]和血脂。以后每3～6个月复查上述指标；如能达到要求，改为每6～12个月复查一次。如AST和ALT超过正常3倍，应暂停用药。在用药中应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，如血CK升高超过正常上限5倍应停药。用药期问如有其他可引起肌溶的急性或严重情况，如脓毒症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药.但是，他汀类药的安全性是经过了实践的检验，明确了长期应用他汀类药物积极调脂具有良好的安全性和耐受性。他汀时代并没有因为拜斯亭(西立伐他汀)事件而终止，他汀革命仍在继续。此事件促使人们对他汀类药物认识更深刻、更全面，应用上更科学、更规范。

    不过，上海最近报告l例他汀类药物引起的肌病，虽已治愈，但仍值得注意，提醒我们除了掌握他汀类药物的应用指征(治疗高TG血症不应是首选药物)，还必须提商对不良反应的警惕，加强安全性的监测，及时检测肝酶、肌酶和肌酶谱，预防严重不良反应的发生。应该坚持长期治疗，如LDL-C水平按危险分层尚未达标，应查找原因：是否严格进行治疗性的生活方式改变(TLC)(控食和加强体力活动)；是否积极控制其他危险因索，特别是糖尿病患者血糖的控制以及服药的依从性。在此基础上，按需强化治疗性的生活方式改变(TLC)并调整或强化他汀类等降脂药物。如LDL-C已经达标，应当坚持长期服药，坚持TLC，对心血管病的高危患者，还要强化或更积极的降脂治疗。

3 缩小治疗间隙—从临床指南到临床实践

    尽管人类认识胆崮醇已有100余年的历史，尽管大量基础实验、流行病学和大规模临床实验研究一致表明，胆固醇是CHD最重要的危险因素，但仍未能引起广大医生特别是基层医务人员和民众的足够重视。我国的CHD患者或高危人群普遍存在对血脂异常的“三低”现象，即“知晓率低，治疗率低和达标率低”。全国l?家三甲医院进行的一项调查显示，1000例高脂血症患者经入院治疗，血脂达标率仅为10.1％，其中CHD伴高脂血症患者血脂达标率尤低，仅为5.1％。

    另据在全国22家三甲医院的调查显示，2200例住院CHD患者，竟有35.9％未接受任何调脂治疗，由此可见，即使在国内大城市的一流医院仍有相当多的医生对血脂认识不足，这就造成临床实践中的巨大治疗间隙。所以，中国胆固醇教育面临巨大挑战，首先必须对广大临床医师进行深入持久和系统的胆固醇教育，这任重而道远。对广大民众更难以进行，其艰巨性可想而知。但关键还是需要广大医生应该及时更新知识，转变观念，提高认识，跟上时代步伐和循证医学的进展，把临床实验研究形成的科学临床指南转化为患者获益。这将有助于缩小治疗间隙。

    另据徐旭凌介绍，Haywad等对2004年NCEP专家组的建议持有不同看法，认为追求超低LDL-c治疗目标，日前尚缺乏证据。但是，他们也认同“毫无疑问，已有足够证据证实大多数心血管疾病高危患者接受至少中等剂量他汀类药物是有益的，即使他们的基础LDL-C水平较低”。不过他们认为大剂量他汀类药物过度强化降低LDL-C不是最佳选择，在临床实践中更应推荐使用他汀类药物最小有效剂量，而非最大降脂剂量。对此，有待进一步深入研讨，不宜过早下结论。

    令人欣喜的是，据诸骏仁在厦门中华医学会第九次全国心血管病学术会议上简要介绍了即将公布的《中国成人血脂异常防治指南》的制定情况和指南的主要内容。而1997年所制定的首部 中国血脂异常防治建议)》。限于当时国内资料和科学证据很少，故尚有许多不完善之处。前者则不然，它参考了近10年来国内外有关血脂方面丰富的循证医学证据和国际上血脂异常的防治经验，结合中国人血脂异常特点，制定出适合中国人的调脂策略。新指南与1997的((建议))相比的变化以及与国际指南的异同，现大致介绍如下。

    新指南规定LDL-C分层诊断的切点是：LDL-C<130 mg／dl(<3.38 mmol／L)为合适范围；LDL-C在130～159 mg／dl(3.38～4.13mmol/L)之间为边缘升高；LDL-C≥160 mg／dl(4.16 mmol／L)为升高，较1997年的((建议))有所提高。

    新指南与NCEPATPⅢ指南相比，对极高危的定义更严格，仅急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病纳入极高危范畴，未将长期吸烟者及代谢综合征的多重危险因素叠加者纳入。对高危和极高危患者的区分更加明确，防止极高危的滥用。

    新指南将高危患者的LDL-C目标值定为<100 mg／dl(2.6 mmol／L)，极高危患者的LDL-C目标值定为<80 mg／dl(2.08 mmol／L)。而NCEPATP Ⅲ建议高危和极高危患者可选择的降脂目标值是<70r ng／dl(1.82 mmol／L)，事实上很难达到，是不切实际的。中国新指南将高危和极高危区别对待，是比较合理的。

    新指南指出，目前所用的他汀类药物都有可能将LDL-C降低30％~40％。他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。故不宜片面追求提高疗效而过度增大剂量。

    新指南还强调，治疗中应充分关注药物的安全性，在积极推广他汀类的同时需要按规定监测不良反应，谨慎使用以策安全。应对可能导致死亡的肌损害等严煎副作用应格外瞥惕。肌炎最常发生于合并多种疾病和使用多种药物治疗的患者 单用标准剂量的他汀类治疗是安全的，很少发生肌炎。

    辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀经肝脏细胞色素P450同功酶CYP3A4进行代谢，因此与其他许多需经CYP3A4的常用药物台用时，会发生不利的药物相互作用。氟伐他汀和普伐他汀不经CYP3A4代谢，药物间相互作用少。故危险性降低，有条件时可考虑使用。

    新指南的出台和广泛应用于临床实践，将是调脂治疗的划时代的大事，必将对我国心脑血管病的防治带来深远的影响。他汀类药物的出现和广泛使用，为人类找到一个防治CHD的高效和有力的武器，为人类征服CHD燃起了希望，将有望终结心血管病后患无穷的历史。