阜外心血管医院 蒋立新，李静，李希，冯芳
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是糖尿病患者死亡的主要原因，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生CVD的危险更大，后果更严重。这种危险的增加不仅与高血糖有关，也涉及脂类代谢紊乱等危险因素。降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是防治动脉粥样硬化性CVD的首要目标。通过使用他汀类药物显著降低血LDL-C水平，可显著减少动脉粥样硬化高危患者的病死率和主要心血管事件的发生率。他汀类药物对糖尿病患者CVD的一、二级预防的积极作用已十分明确。目前指南推荐，糖尿病伴CVD为极高危状态，对此类患者不论基线LDL-C水平如何，均提倡采用他汀类药物治疗。为了解围内糖尿病合并动脉粥样硬化性CVD患者他汀类药物应用现状，借助1项国际多中心大规模临床试验实施之际，对4429例患者进行了调查。
1 对象和方法
1.1 调查对象 “第二项心脏保护研究”（HPS2-THRIVE）是1项关于升高高密度脂蛋白以减少血管事件发生危险的国际大规模多中心随机对照临床试验。全球有6个国家参加，共入选25000余例高危动脉粥样硬化性CVD患者。2007年6～12月，中国有39家三级医院参加，其中33家三甲医院，6家三乙医院，19家为高等院校附属医院，涉及32个心脏科，21个神经科，5个内分泌科或综合内科。入选标准：（1）年龄50～80岁；（2）至少明确有下列病史中的1项：心肌梗死；动脉粥样硬化性缺血性脑卒中或颈动脉血管重建术；外周动脉血管性疾病（即间歇性跛行或血管重建术）；糖尿病伴冠心病（有明确的实验室检查依据）。
排除标准：（1）3个月内发生过急性心肌梗死、急性冠脉综合征或脑卒中；（2）慢性肝病史或严重肾功能不全；（3）严重呼吸系统疾病、消化性溃疡活动期和恶性肿瘤史等；（4）既往对他汀类药物有明确不良反应史；（5）活动性炎性肌病等。
受试者主要来源于各医院符合标准的既往住院和门诊患者，均为当地城市或近郊居民。研究人员通过核查所有受试者的身份证明和病历记录，在其入选本项研究前，对其临床诊断进行严格确证。所有受试者均签署知情同意书。
1.2 调查方法 对初筛出的合格对象，邀请其参加筛选门诊。受试者参加筛选门诊时，南经过统一培训的主管医师进行询问并将结果直接记录于电子问卷中。问卷包括受试者基本情况、病史以及所有药物的使用情况等。主管医师根据受试者口述及其提供的药品说明书、药品包装盒，在药物列表中选择相应药物名称及剂量。电子问卷系统设有自动逻辑和缺漏等检查功能，对不合逻辑的内容或缺漏选项即刻显示警示信息，要求核实或补充。只有填写完整的问卷方可保存。问卷完成的当天，数据通过互联网传输至研究中心数据库，南专人进一步核查和进行质量监控。如果发现任何数据录入错误，由协调中心工作人员以电子数据质询方式在研究专用网络管理系统中进行记录，而原始数据不能被进行任何改动、删除和覆盖。
1.3 统计方法 计量资料用均数±标准差（x±s）表示，计数资料用百分构成比表示。用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，采用x2检验和趋势x2检验对分类变量分布差异进行分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本特征 中国人选HPS2-THRIVE的患者中有4429例为糖尿病合并动脉粥样硬化性CVD患者，年龄50～80岁，中位年龄65岁，平均（64±8）岁，近66.2%为男性。其中75.5%合并冠心病，46.4%合并心肌梗死，44.6%合并缺血性脑卒中，71.8%合并高血压，见表1。
2.2 他汀类药物使用情况
2.2.1 服用时间和影响因素4429例患者中，仅1952例（44.1%）患者在服用他汀类药物，其中1411例（72.3%）患者未在确诊糖尿病后即开始服用他汀（表2），451例（23.1%）患者未在确诊CVD后即开始服用他汀。男性患者使用率略高于女性（46.1%比40.0%，P＜0.001），合并冠心病。
注：“占该糖尿病病史组服用他汀类药物的调查对象的百分比；b占该糖尿病病史组所有调查对象的百分比，与之相反，缺血性脑卒中患者使用率则明显低于未合并者（25.2%比59.3%，P＜0.001）。动脉粥样硬化性CVD病史越长的患者，服药比例越低（P＜0.001）。病史＞5年的患者，他汀类服药率仅为35.3%（147/417），病史＜1年的患者服药率为47.9%（767/1602）。不同年龄、是否合并外周血管病及高血压、糖尿病史时问组问服药率差异均无统计学意义（均为P＞0.05），见表3。
2.2.2 服药种类和剂量 辛伐他汀和阿托伐他汀使用最为广泛，分别为39.4%（770/1952）和36.0%（702/1952），而氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀的总和只占24.7%，洛伐他汀占3.3%，1例服用瑞舒伐他汀。辛伐他汀的最常用剂量为每日20 mg≤且＜40 mg（63.5%），阿托伐他汀是10 mg≤且＜20 mg（61.0%）。此外，在两者降低LDL-C效能相当的情况下，每日使用20 mg阿托伐他汀的比例（34.3%）明显高于每日40 mg辛伐他汀（9.2%），见表4。
2.3 其他药物使用情况 4429例调查对象中，2579例（58.2%）使用口服降糖药，二甲双胍、磺酰脲类、α-糖苷酶抑制剂、格列奈类和噻唑烷二酮类使用率分别为35.4%、20.9%、18.60A，、5.7%和2.7%。23.9%使用胰岛素，10.7%联合应用胰岛素和口服降糖药。其他CVD常用药物中，阿司匹林使用率78.6%，β受体阻滞剂47.6%，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）分别为28.0%和13.6%，各类中药41.2%。
3 讨论
本调查中4429例糖尿病合并动脉粥样硬化性CVD患者均为极高危状态，且无明确用药禁忌证。然而调查却显示，正在服用他汀类药物的患者仅有1952例（44.1%）。即使在服药患者中，72.3%和23.1%的患者未在确诊糖尿病和CVD后即开始服用他汀类药物表明他汀类药物在此类极高危患者中的应用明显不足，其中合并缺血性脑卒中的患者他汀类使用率最低，仅25.2%，合并冠心病的患者使用率相对较高（54.2%），但仍明显低于西方国家水平。本调查显示，患者他汀类药物的服用比例随动脉粥样硬化性CVD病史延长而逐渐降低，但与糖尿病病史长短无关，提示近年来他汀类药物存糖尿病合并动脉粥样硬化性CVD的极高危患者中使用情况有所改善。此外，也可能与患者罹患CVD后短期服药的依从性较好，随时间延长，服药依从性逐渐下降有关。本调查结果较好地反映了目前国内大型医院糖尿病合并动脉粥样硬化性CVD患者他汀类药物的使用现状，国内的平均水平与指南的差距可能更大。
分析他汀类药物应用不足可能主要有以下3方面原因：
首先，医务人员对他汀类药物使用的必要性认识不足。部分医师仍根据基础血脂水平指导降脂治疗，错误认为只有血总胆固醇和LDL-C水平升高才需要干预。我们于2006～2008年对同内72家三级医院的100余个心脏科、神经科、内分泌科和综合内科进行问卷调查，了解其降脂治疗模式。1/2的神经科和1/3的心脏科对高危CVD和糖尿病患者进行他汀类药物治疗的起始LDL-C水平高于指南推荐的2.59 mmol/L。事实上，国内外相关指南所共同采纳的原则是，应根据CVD发病的综合危险大小来决定干预的强度，而非根据基础血脂水平。有糖尿病而无冠心病患者，心血管危险与有心肌梗死而无糖尿病者相等，糖尿病患者一旦出现冠心病，其预后比无糖尿病者差得多。因此，当前将糖尿病列为冠心病的等危症。多项随机对照试验明确证实，糖尿病患者服用他汀类药物可降低冠脉死亡、心肌梗死、缺血性脑卒中和血管重建术等危险，其获益程度与基础血脂水平以及是否合并CVD均无关，主要取决于LDL-C降低的绝对幅度。若将LDL-C降低1 mmol/L，并持续5年，可使主要血管事件下降约1/5。
其次，对长期使用他汀类药物安全性的顾虑也是影响其使用的一个因素。既往流行病学资料曾显示血胆同醇水平降低，出血性脑卒中发病危险增高。合并缺血性脑卒中患者使用率明显低于合并冠心病的患者，与神经科医师对出现出血性脑卒中的担心不无关系。此外，他汀类药物应用早期，还曾被怀疑增加癌症的风险。随着大量随机对照临床试验的开展，他汀类药物的长期安全性已得到明确证实。即使将LDL-C降至44～70 mg/dl（1.14～1.81 mmol/L），亦未见癌症及出血性脑卒中增加。强化降胆同醇水平预防脑卒中（the Stroke-Prevention by Aggessive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究中近期脑卒中和短暂性脑缺血患者接受长期他汀类强化降脂治疗5年，尽管出血性脑卒中略有增多（55/2365比33/2366），但致死性出血性脑卒中并无明显增加；而脑卒中的复发风险减少（265/2365比311/2366），同时主要冠脉事件也显著降低。因此使用他汀类药物总体上是安全的，对于高危和极高危患者，其获益显著大于风险。
第三，患者对他汀类药物认识上的误区也影响其长期依从性。对于慢性CVD患者而言，他汀类药物的主要作用是预防主要血管事件，而非改善症状，需长期服用。但患者未必能有病情明显改善的感觉。患者还可能受到所谓化验正常值的影响，认为只要自己血脂值“正常”就无需服用他汀类药物，或短期服用，血脂降至“正常值”后即停药。
此外，目前各类他汀类药物价格普遍偏高，患者医药费用负担较重。
针对前两个原因，应进一步加强对医务人员的培训，不断提高其对循证医学证据及诊治指南的理解水平。正确认识长期坚持他汀类药物治疗的必要性和安全性，将有助于医师在临床实践中将循证医学证据与患者个体情况有机结合，为患者制定科学规范的治疗方案；针对第三个原因，应对患者加强宣教，调动患者正确理解他汀类药物改善疾病预后的重要意义。解除其对安全性的顾虑，尽可能为其选择价格相对低廉的药物，可能将有助于改善患者对长期他汀类治疗的依从性。
本调查中与他汀类药物应用严重不足形成鲜明对比的是，存其他心血管疾病二级预防药物中，阿司匹林的使用率非常高，一方面反映了阿司匹林预防心血管疾病的大规模临床试验较他汀类药物早，得到了医师和公众的广泛认可。另一方面，其价格低廉，绝大部分患者均可以承受。阿司匹林的使用情况印证了上述对他汀类药物应用不足原因的分析。
综上所述，本调查显示，即使是国内大医院以及具有较好医疗条件的城市及近郊，糖尿病合并动脉粥样硬化性CVD患者目前他汀类药物的应用仍明显不足，国内的平均水平就更加不容乐观。因此，卫生行政主管部门、行业机构以及媒体等应加强对医师的培训和对患者的健康宣教，努力缩小临床实践与循证医学证据和指南推荐之间的差距，以期更好地改善广大心脑血管患者的临床预后。
HPS2-THRIVE中国协作组成员：中国协调中心全体工作人员；协作单位及课题负责人：阜外心血管病医院（杨跃进、郑哲），解放军第306医院（许樟荣），北京大学人民医院（孙宁玲），北京大学第三医院（高炜），北京协和医院（张抒扬），北京朝阳医院（杨新春），天津医科大学总医院（万征、孙跃民、程焱），天津医科大学第二医院（李新），天津市人民医院（刘克强、张春生），天津市第三中心医院（王怀祯、张哲成），天津市第四中心医院（张寰），辽宁省人民医院（李占全、陈晓虹），沈阳市第四人民医院（栗印军），中国医科大学附属第一医院（齐围先、张朝东），中国医科大学附属盛京医院（孙英贤、马淑梅），沈阳市第一人民医院（冯丰、田国萍），内蒙古医学院第三附属医院包头市包钢职工医院（王东），包头医学院第二附属医院（孙刚），包头医学院第一附属医院（王彩丽），内蒙古自治区医院（韩雅君），内蒙古医学院附属人民医院（刘娟），华中科技大学同济医学院附属同济医院（汪道文、王伟），武汉市第一医院（陈国华），武汉市普爱医院（顾晔、王建明），武汉市中心医院（赵浞），亚洲心脏病医院（苏唏），郑州大学第一附属医院（黄振文、张博爱），郑州大学第二附属医院（赵玉兰、娄季宇），郑州市中心医院（张琳），徐州医学院附属医院（李东野、沈霞），徐州市中心医院（付强、蔚志刚），徐州市第一人民医院（张鸿举、周联牛），徐州医学院第二附属医院（武维恒、荣良群、魏秀娥），徐州市第三人民医院（王岚英），青岛大学医学院附属医院（周长勇、裴海涛），青岛市立医院（张放、王旭），青岛阜外心血管病医院（杨瑛），哈尔滨医科大学第一临床医学院（李为民、张黎明），哈尔滨医科大学附属第二医院（于波、王维治）。
