上海交通大学医学院附属仁济医院神经科  李焰生

 在美国，每年约80万卒中发病患者中，约1/4为复发者。血脂作为所有缺血性卒中和TIA患者需要控制的危险因素，ASA2011版缺血性卒中和TIA二级预防指南（ASA2011二级预防指南）对此给予了高度关注，关于血脂部分，我认为新指南有6大亮点，总结如下。
1  更加重视LDL-C与缺血性卒中/TIA的关系
    在研究证据分析方面，新指南较以往指南更加重视LDL-C与缺血性卒中/TIA的关系。

既往的流行病学研究，特别是来自东亚的流行病学研究，多以死亡证明上的卒中为事件指标，缺乏对出血性和缺血性的鉴别，更没有考虑卒中的类型，故而难以凸显LDL-C与缺血性卒中的相关性。而2006年的韩国研究则肯定了两者的关系，以美国白人为主的MRFIT研究更是清晰地显示两者的相关。在考虑到流行病学研究的可能缺陷情况下，充分重视他汀临床研究的证据能够有力地支持高LDL-C与缺血性卒中的因果关系。应用meta分析的结果，无疑具有很强的说服力。

对卒中危险因素的评估，长期以来比较看重流行病学研究所发现的相关性大小，但这种相关性并不能完全可靠地反映因果关系的大小，还必须结合治疗干预的研究结果。如在高血压与卒中的关系中，流行病学研究结果与治疗干预的研究结果高度一致。而在高同型半胱氨酸血症与心脑血管病的关系中，虽然流行病学研究结果一致性地提示高同型半胱氨酸血症是重要的危险因素，但多个临床试验发现经补充维生素和叶酸纠正高同型半胱氨酸血症后心脑血管病的风险并无显著下降。同样，虽然吸烟被流行病学研究认为是心脑血管病不太重要的危险因素，但研究发现单纯戒烟就能显著地降低心脑血管病风险。

因此，对于LDL-C与卒中的关系，不仅要参考流行病学的研究结果，更要看临床治疗的效果，这点也反映在新指南对相关研究证据的引用和倚重上与既往指南有所不同。再者，流行病学显示的相关性不大而治疗的预防效应显著，提示他汀存在降低胆固醇之外的神经保护作用，对他汀预防作用的认识就不能仅拘泥于降低LDL-C。

2  肯定他汀预防缺血性卒中效果和SPARCL研究结论

新指南将他汀对不伴冠心病（CHD）的缺血性卒中/TIA患者的治疗放在首条推荐，与之前的指南将对有高胆固醇血症或CHD人群使用他汀列为首条推荐不同，体现了指南制定者对他汀预防缺血性卒中的高度重视和对SPARCL研究结论的高度肯定。

这提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，不要再像以往那样总是着眼CHD的证据和指南。再者，我们必须大力开展有关卒中的临床研究和试验，尽可能多地获得证据以指导临床实践，这点对于世界卒中大国的中国尤为重要。

3 首提LDL-C>100 mg/dl不伴CHD的卒中/TIA患者应用他汀

新指南对不伴CHD的卒中/TIA患者使用他汀治疗的推荐中，首次提出LDL-C>100 mg/dl者使用，依据是SPARCL试验的患者入选标准和美国国家胆固醇教育计划（NCEP）Ⅲ的推荐标准。这对于临床实践具有很好的操作指导，凡有动脉粥样硬化证据、LDL-C>100 mg/dl的非心源性缺血性卒中/TIA患者均应使用具有强化降脂作用的他汀。同时，对SPARCL试验的亚组分析也提示他汀的预防效应并不受缺血性卒中亚型分类的影响。当然，对LDL-C<100 mg/dl及没有动脉粥样硬化证据者，因为缺乏证据而无法做出推荐。

4 对重要临床试验的亚组分析能发现新的现象和证据

对HPS试验分析发现，使用普通剂量的他汀（假设所有他汀均有预防卒中复发的效应）能很好地预防CHD，但不能可靠地实现卒中二级预防，虽然样本量并不小（3250例）。对照SPARCL的结果，提示具有强化降脂作用的他汀治疗才具有可靠的二级预防效应。

对SPARCL试验的亚组分析还发现，LDL-C降低50%以上或达到低于70 mg/dl者的预防效果更好，是整体使用他汀人群效应的2倍。该结果与以往其他有关强化降脂与普通降脂对照的多个试验结果相一致，也与患者分层的认识相一致，为临床实践提供了可行的治疗靶目标。

因此，新指南再次强调使用具有强化降脂作用的他汀，同时确定以70 mg/dl为靶目标。我国2008年制定的专家共识和2010年版二级预防指南均推荐：对胆固醇水平增高的卒中患者使用（普通）他汀，使得LDL-C<100 mg/dl（或下降30%~40%）；对极高危患者使用（强化）他汀，使得LDL-C<80 mg/dl（或下降40%以上）。对比中美两国的指南，可见美国新指南的推荐更为积极、更加循证、更易操作。

5 无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者应强化他汀

新指南推荐对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者使用强化降脂作用的他汀，以达到LDL-C<70 mg/dl或下降50%以上，其推荐的理论依据来自于SPARCL试验的亚组分析和他汀试验的meta分析。

值得注意的是，推荐者提出的是动脉粥样硬化者而非伴有动脉粥样硬化证据者，给我们的启示是，指南制定者们更加倾向于认为这些患者属于传统定义上的极高危人群，这与当前将缺血性卒中、糖尿病、颈动脉病均属于CHD等危症的观念一致。

对SPARCL试验人群的亚组分析还发现，在使用安慰剂的患者中，无论何种类型的卒中，其随访期CHD的发生率相当，提示无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者很可能为无症状的CHD，应当将动脉粥样硬化性疾病视为一种系统性疾病，因而他汀使用的意义就不仅仅只是对卒中的预防。

6 使用他汀治疗均增加脑出血的危险

亚组分析的另一个重要发现是，无论是HPS还是SPARCL试验，使用他汀治疗均增加脑出血的危险，脑出血史、男性、高龄和高血压是重要的危险因素，脑出血史和高血压的风险最为严重，而LDL-C水平降低则不是危险因素，这为临床安全性评估和使用提供了科学依据，有明确的指导意义。

对合并高胆固醇血症或CHD患者的推荐以及对HDL-C低的患者，新指南与以往指南相同，再次肯定了NCEP的地位。