青岛海慈医院心内科　　祝庆

　　冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的治疗已经形成了药物治疗、介入治疗和包括冠脉搭桥手术治疗三大部分。其中降脂药物治疗已成为了冠心病一级预防和二级预防的重要武器[1,2]。他汀类是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的总称，其耐受性好，使用安全，已被临床上广泛运用。近十年以来，多项具有里程碑意义的大型临床试验充分证明了他汀类降低血清胆固醇可以使各种心血管事件危险性降低高达30%[3]。多项研究发现他汀类除了降低血脂外，还有改善内皮功能、促进血管新生、修复损伤内皮、抑制炎症和稳定斑块等心血管保护作用[4]，且比降脂作用出现的更早。所以说与其他的降脂药物相比，他汀类具有更强的心血管保护效应。

1 他汀类药物的降脂作用

　　血脂异常是冠心病的重要危险因素之一。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制肝脏细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，抑制3-羟基- 3-甲基戊二酰辅酶A还原转化为甲羟戊酸，从而造成细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调细胞表面低密度脂蛋白受体表达，加速循环血液中低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇残粒清除，起到降低血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇的作用。
在冠心病一级预防中，西苏格兰一级预防研究证明[5]，在轻中度高胆固醇血症而无心肌梗死的男性中，他汀能显著降低心肌梗死和冠心病死亡的危险性。2004年4月公布了盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究的结果，前瞻性地评价了高血压伴有总胆固醇无明显升高(≤6.5mmol/L)的患者在充分降压的基础上联用他汀类药物可以显著降低冠心病事件的作用[3]。

　　在冠心病二级预防与治疗中， 北欧辛伐他汀生存研究首次证明，长期服用辛伐他汀能显著降低冠心病总病死率和冠状动脉事件的发生率。他汀对缺血性心脏病的长期干预研究证实，在胆固醇水平的不同范围内，他汀可使各种冠心病的有关事件的发生率明显减少[3]。心脏保护研究则选择了20，536例40～80 岁，总胆固醇>3.5mmol/L的心血管高危、陈旧性心肌梗死、确诊冠心病或动脉粥样硬化性血管疾病、糖尿病或高血压患者，采用随机、双盲、安慰剂对照的实验方法；分别给予辛伐他汀40mg/d和安慰剂，治疗随访5年。结果表明，辛伐他汀治疗使主要冠脉事件减少27%，脑卒中危险降低25%，任何主要血管事件危险降低24%，特定原因死亡减少17%；所有原因死亡减少13%。心脏保护研究显示，他汀的积极降脂治疗对高危患者非常重要。

　　对于急性冠状动脉综合征，早期使用他汀类药物，急性心肌梗死中他汀与溶栓治疗的联合应用，即多项临床实验均证实：急性冠状动脉综合征早期使用他汀类药物安全有效。大规模的临床研究-强化降脂治疗减少心肌缺血事件研究(MIRACL)证实急性冠状动脉综合征早期使用他汀可以减少16周内严重心肌缺血的发生率[6]。此外冠心病介入治疗应用早期的非随机临床研究证明他汀类药物能有效减少经皮冠状动脉介入术后不良事件(急性心肌梗死、猝死、血运重建)的发生率[7]。

2 他汀类的非降脂作用

2.1 改善内皮功能

　　内皮功能失调是造成心肌、脑缺血或出血，及其他疾病如高胆固醇血症和糖尿病等早期器官组织损伤的重要因素。大量研究表明，造成内皮功能失调的主要因素，是内皮细胞产生的一氧化氮提高其生物活性[8]：抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少一氧化氮的氧化灭活，进而改善内皮细胞功能[9]。其主要机制是通过激活磷脂酰肌糖3激酶、蛋白激酶Akt(PI3-K/Akt)信号途径，使内皮型一氧化氮合酶1177 位点上的丝氨酸磷酸化来增加内皮型一氧化氮合酶的活性， 增加一氧化氮的合成。有学者发现他汀类还可以通过加速血流，抑制炎症，对抗血栓形成和减少血管内皮反应来改善内皮功能。

2.2 促进血管新生、修复内皮损伤

　　最近的几个研究表明，他汀类药物还可促进急性缺血后的血管新生，加速球囊损伤血管的再内皮化，并减少新内膜形成，而这两个作用均与内皮祖细胞密切相关。内皮祖细胞可以自我增殖、定向分化为血管内皮细胞。他汀类主要通过促进骨髓内皮祖细胞动员及分化，抑制内皮祖细胞的衰老，促进其增殖，增加循环内皮祖细胞的数量，上调内皮祖细胞整合素的表达，提高其黏附能力，增强内皮祖细胞迁移能力，从而促进缺血部位的血管新生，修复损伤内膜，益于冠心病的防治[10]。有实验研究表明Akt在调节造血干细胞的分化中起重要作用。在给小鼠以他汀类药物治疗中发现，他汀类可以增加其骨髓中c-kit+ /Sca-1+造血干细胞数量，以及进一步提高分化的内皮祖细胞数量。该机制就与他汀通过PI-3K/Akt 途径抑制PI-3K 阻断物的作用或大量表达Akt有关[11]。

2.3 抑制炎症反应

　　他汀类能减少动脉粥样硬化斑块中炎症细胞的数量，因而认为他汀类具有抗炎作用。虽然他汀类抗炎的机制尚未完全明了，但依据单核细胞与血管内皮细胞相互作用的分子基础主要与细胞表面的P选择素和细胞间黏附分子的表达及其调节有关[12]。进一步的研究证明他汀类药物不仅能抑制氧化性低密度脂蛋白诱导人冠状动脉内皮细胞内的一种内皮黏附因子-细胞间黏附因子的表达，还能降低高脂血症患者血浆中可溶性的细胞黏附分子-P选择素的水平，下调单核细胞表面黏附分子CD11b 的表达，从而抑制单核-巨噬细胞黏附、浸润血管壁，阻止动脉粥样硬化的发生、发展。Rezaie-Majd等[13]通过一项对107 例高胆固醇患者用辛伐他汀治疗6周至6个月后通过酶联免疫吸附法测其血清炎症因子白细胞介素6、白细胞介素8及单核细胞趋化蛋白水平的研究试验表明，辛伐他汀能明显下调内皮细胞和白细胞中这些炎症因子水平，从而起到抗炎作用。研究还表明，给心血管病患者使用他汀类药物治疗可明显降低血中炎症标志物-C反应蛋白的水平，减少心血管急性事件的发生率[14]。一项纳入1000 例因急性冠状动脉综合征住院的FACS临床试验，主要研究了发生急性冠状动脉综合征后，立即给予他汀治疗，对患者炎症标记物(C反应蛋白和白细胞介素6)水平的变化，结合第二终点事件(包括30d及1年间发生死亡、非致死性心肌梗死，复发的有症状的心肌缺血、急性血管再形成和心脏停搏)。结果表明急性冠状动脉综合征后，立即给予他汀类药物治疗可以减少炎症反应以及改善预后。Arnaud 等[14]研究表明他汀类可以减少肝脏细胞中白细胞介素6介导的C反应蛋白表达。此种C反应蛋白表达的调控作用主要发生在基因转录水平上。同时也用实验进一步证明了他汀类可以通过抑制转录因子STAT3磷酸化而减少C反应蛋白的表达，而发挥抗炎作用。

2.4 稳定易损斑块, 缓解心肌缺血症状

　　冠心病患者临床症状主要是由于心肌缺血引起。心肌缺血的产生不仅与大斑块引起冠状动脉管腔严重狭窄有关,也与斑块破裂合并血栓形成或冠状动脉痉挛及以心肌代谢异常有关。这里就提出了易损斑块这一概念。易损斑块是指所有易于发生血栓,以及可能加速进展从而成为罪恶斑块的那些粥样病变。其特征为急性炎症(单核/巨噬细胞以及有时T细胞浸润),纤维帽薄伴大的脂质核心,内皮剥脱伴表面血小板聚集。氧化修饰的低密度脂蛋白是高度炎症性和细胞毒性物质,能够诱导巨噬细胞、血小板等释放多种生长因子和白细胞介素,导致血管平滑肌细胞增殖、内膜增厚及血小板聚集、血栓形成,对凝血、抗凝血系统产生不良影响。他汀类药物能增加一氧化氮合成,改善血管内皮功能,抑制氧化性低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞泡沫化,还能降低粥样斑块内脂质含量,减少粥样斑块中巨噬细胞的数量和基质金属蛋白酶的分泌,增加组织型金属蛋白酶抑制剂1的分泌和胶原物质的形成,从而稳定斑块,改善心肌缺血再灌注。

2.5 抑制平滑肌细胞的增殖和迁移

　　平滑肌细胞的增殖和迁移伴随脂质沉积，是动脉粥样硬化及血管成形术后再狭窄时血管壁的主要病变。抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，是阻止动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄的重要环节。胆固醇合成的中间产物，如甲羟戊酸等类异戊二烯类是细胞增殖所必需的物质, 因此凡能阻断甲羟戊酸代谢通路的药物都具有抗细胞增殖的用。而他汀类能阻止甲羟戊酸合成, 减少胆固醇生物合成途径中其他几种重要的类异戊二烯中介物的生成, 因而能抑制细胞增殖。近来研究表明, 除普伐他汀外, 氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀等都能抑制由氧化修饰的低密度脂蛋白诱导主动脉血管平滑肌细胞的增殖和迁移。

2.6 其他心血管保护作用

　　有人通过实验研究发现，他汀类可以阻断功能性的单核细胞向巨噬细胞分化, 并且可以使这些分化的细胞发生凋亡,从而提出了一种新颖的他汀类血管保护机制。他汀类药物还可以明显改善压力超负荷或血管紧张素Ⅱ引起的心肌肥厚。其作用可能与其抑制甲羟戊酸及类异戊二烯的合成, 减少血管紧张素Ⅱ受体表达、血管紧张素转换酶活性和ET21的合成, 从而阻断MAPK途径的激活，减少内皮型一氧化氮合酶使一氧化氮增加，对心肌细胞起保护作用，抑制自由基的产生、Na+ /H+交换及抗氧化作用等有关。

　　另有研究报道,氟伐他汀可以减少高血压对心血管系统的不利影响, 对自发性高血压大鼠有保护作用。他汀类的降脂效果显著有效,它干预的不仅是血脂水平，更多干预的是心血管危险水平，并且他汀类药物的使用安全性也经受住了实践的检验。迄今已有超过50000余例患者参加的大规模临床试验，明确了长期应用他汀类药物积极调脂具有良好的安全性和耐受性。2001年发表了美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗第三次报告，指南明确提出按危险分层进行调脂治疗,强调了冠心病、糖尿病患者应更大力开展降脂治疗。

　　目前,多项大型的临床试验如TNT(The Treating to New Targets)试验、IDEAL试验、SEACH 试验，均对他汀类强化治疗对冠状动脉事件的影响及对心血管的保护作用进行了研究, 其结果值得关注。然而，除了降脂能够有效防止动脉粥样硬化作用外，他汀类药物还发挥其他重要的心血管保护作用,如改善内皮功能、促进血管新生、修复损伤内皮、抗炎及稳定斑块等。其中，促进一氧化氮生成,增强内皮型一氧化氮合酶mRNA的稳定性，及内皮细胞一氧化氮释放的增多,维持内皮细胞的生物学活性，是这些非降脂心脏保护效应的关键。通过这种内皮保护使得心血管系统能够应对各种破坏循环内环境稳态的应激和挑战。