辨析冠脉疾病的他汀治疗策略

　　　　　　　　　　北京阜外心血管病医院  李建军

ACS的调脂策略——A to Z 与PROVE-IT研究的对比分析

　　动脉粥样硬化性疾病是目前人类死亡的首位病因，其中相当大比例的患者死于冠心病及其并发症。这些并发症中，急性冠脉综合征（ACS）虽然仅占约20％，但其死亡率很高。近20余年来，随着冠脉重症病房（CCU）的兴起和血运重建治疗的问世与发展，急性心肌梗死（AMI）的死亡率已经下降了70％。在未来的20年中能否使ACS的死亡率进一步下降，很大程度上依赖于二级预防研究的深入开展。

　　他汀类药物在ACS二级预防的综合干预研究中积累的证据最多，其应用为冠心病的二级预防带来了新的希望。然而WOSCOPS、ASCOT-LLA等早期他汀研究并未纳入ACS患者，虽然MIRACL研究显示，对ACS进行16周他汀干预可降低事件发生率16％，但该研究排除了预期接受血运重建者以及有明确Q波改变的AMI患者，并且干预获益并非主要体现在硬终点事件的减少上。因此，其结果尚不能全面支持他汀早期用于ACS可带来绝对获益的观点。

　　2004年，两项以他汀进行ACS二级预防的大型研究A to Z和PROVE-IT相继发表，初看起来两者的结论相反：A to Z研究中，辛伐他汀的强化干预与延迟的常规剂量治疗相比，2年后终点事件发生率并无显著差异；PROVE-IT研究中，应用阿托伐他汀80 mg/d对ACS干预30个月后，终点事件较普伐他汀40 mg/d治疗显著减少了16％。

　　细心分析A to Z和PROVE-IT，我们就会发现两者的差异所在。首先，A to Z研究入组过程中，RIKS-HIA(瑞典心脏强化监护注册研究)结果公布，研究显示早期他汀治疗可以改善AMI后患者生存率，造成A to Z入组困难，造成实际事件发生数低于设计预期，削弱了研究的统计学效力。其次，对照两项研究的患者群体可以发现，A to Z研究纳入了更高比例的吸烟者和糖尿病患者，并且平均血脂水平高于PROVE-IT研究；PROVE-IT研究中有25％的患者在入组前已在服用他汀，而A to Z研究中的患者均未服用他汀；另外，A to Z研究入组的患者ACS发病不超过5天，而PROVE-IT研究的发病时限为10天，这可能是两项研究结果在早期获益方面不同的原因。更为重要的是，A to Z研究中美国患者比例仅为21％，远低于PROVE-IT研究的71％；早期行经皮冠脉介入（PCI）的比例在PROVE-IT中高达70％，而A to Z中只有44％。因此，早期PCI与他汀强化干预带来的协同获益很可能是两项研究产生相反结果的最重要因素。两项研究在早期PCI实施率较高的美国患者中均显示强化治疗优于常规治疗，而在美国以外的患者中均未能证实这一点，有力地证实了早期PCI是他汀强化干预获益的重要协同因素。

　　PROVE-IT研究中，他汀强化干预6个月时初次显示显著的事件风险获益，而对A to Z等13项随机研究的荟萃分析同样证实，ACS患者接受他汀干预的最初4个月内死亡和非致命性心梗及卒中不能减少，表明对ACS患者进行他汀强化干预应及早开始并长期坚持。

　　最后，两项研究中，死亡和心梗风险的降低并不能完全由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的降低来解释，辛伐他汀相比阿托伐他汀更有效地升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），也对结果作出了一定贡献。A to Z和PROVE-IT研究的亚组分析均显示，LDL-C和C反应蛋白（CRP）双达标的患者未来长期预后更好，这也提示，他汀调脂以外的作用可能在ACS治疗中扮演着很重要的角色。

总 结

　　正如布劳恩沃德（Braunwald）教授2006年发表在《循环》（Circulation）杂志上的专题述评所指出的，A to Z和PROVE-IT研究实质上殊途同归。仔细分析不难得出如下共识：早期PCI与强化他汀协同作用可为ACS患者带来显著获益；他汀应用越早越好，ACS发病前进行一级干预最佳；二级预防的获益在持续干预4个月后方能显现，LDL-C目标应至少低于100 mg/dl，CRP能否作为治疗目标值得进一步探讨。