他汀类药物调脂治疗新认识及经验分享

            河北医科大学第二医院心内科   祖秀光  陈丽曼
    他汀类药物自1987年问世以来，作为有效的调脂药物，广泛应用于冠心病的一、二级预防治疗中。具有里程碑意义的4S、CARE、LIPID等几个大规模临床试验无可争辩地充分显示对高脂血症患者调脂，尤其是LDL-C的下降可明显地降低冠心病患病率、病死率、心血管事件、脑卒中以及总病死率。
一 他汀类药物与冠心病的一级预防（对于血脂不高、但有冠心病危险因素者，调脂药物的应用）
    有关血脂治疗的指南中均明确指出：为防治冠心病，调脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平[1]。2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗专家组第三次报告(ATPIII)中建议[2] ，有0-1个冠心病危险因素的患者开始药物干预的LDL-C水平为4.91mmol/L，两个或以上危险因素者为4.14-3.38 mmol/L, 以上两种情况为冠心病的一级预防；冠心病或冠心病等危症者开始药物干预的LDL-C水平为3.38mmol/L，此为冠心病的二级预防。虽然这是有关调脂治疗的最新指南，但血脂不高，而有冠心病的高危因素者，是否应该应用调脂治疗呢？已有研究显示，对低于该指南中开始药物干预的LDL-C水平者给予他汀类药，能明显减少冠心病的发病率和死亡率。
    美国空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/ TexCAPS研究)为随机、双盲、安慰剂对照试验，选入在临床上无动脉粥样硬化性心血管病患者共6605人(其中男性5608名,女性997名)，比较洛伐他汀与安慰剂对首次急性冠脉事件( 心肌梗死、冠心病死亡、猝死等)的一级预防效果。试验开始时基线平均LDL-C为3.89 mmol/L，平均随访5.2年。如果按ATPIII指南标准来衡量，该研究中绝大多数( 83% )入选者没有达到进行药物干预的标准。然而，结果显示，洛伐他汀使急性冠状动脉事件危险性降低37%，致死与非致死心肌梗死减少40%，致死与非致死心血管事件减少25%。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点研究(ASCOT研究)是最新的、欧洲最大规模的前瞻性、随机高血压终点研究。其中血胆固醇水平低于目前指南推荐的治疗水平的10297名高血压患者同时进行降脂治疗研究，研究从1998 年开始,2002 年10 月由于阿伐他汀治疗组与安慰剂组比较, 冠心病事件和脑卒中发生率明显降低，该研究支被提前终止。说明他汀类药物对血脂无明显异常的高血压病患者有明显的一级预防作用。
    高血压和炎症、动脉硬化关系密切。炎症激活在AS发生中具有重要的作用。高血压病有着与动脉炎症相似的病理改变，都有血管壁的炎症反应和内皮细胞受损[3]。近来有研究表明他汀类药物可以有效平稳控制血压，显著减少非致死性心肌梗塞、心绞痛及心衰的发病率, 且其机制主要来自他汀类药物的非降脂效应：即稳定斑块、抑制炎症、改善内皮功能和抗凝作用[4,5]。并且他汀类可逆转左室肥厚。
    上述研究直接证明或间接提示：对血脂正常但具有一定冠心病危险因素者尤其是患高血压者使用他汀类药物进行一级预防，可明显降低心血管危险性。被称为降脂药物的他汀类药物药为什么对血脂不高者有这种疗效呢？答案就是他汀除具有降脂作用之外，还具有心血管系统多效性作用，且此效应独立于调脂之外。
二  他汀药物的多效性
    他汀类药物的多效性表现在它能稳定斑块、影响凝血机制、保护血管内皮细胞、抗炎作用、抗氧化应激作用。
1 稳定斑块
    粥样斑块破裂是急性冠脉事件(不稳定心绞痛、心肌梗死) 的重要促发因素，除了巨大的脂质内核增大使斑块张力增强外，薄弱的纤维帽破裂也是重要的因素。研究证明巨噬细胞所产生的多种金属蛋白，对纤维帽起到分解破坏作用，可能是不利的因素之一。Aikawa[6]实验表明经用他汀类药物降脂治疗后，纤维帽较降脂治疗前更为稳定、坚固。Nissen[7]等研究显示强化他汀类药物可终止冠脉粥样斑块进展，而标准剂量仅可延缓其进展。
2 对凝血机制影响
    凝血、血栓形成是粥样斑块破裂后导致急性冠脉事件的重要步骤，许多研究表明，他汀类药物可影响凝血系统，对防治血栓形成和降低冠脉事件发生有积极作用。Mayer[8]对高脂血症患者用洛伐他汀治疗，观察血小板聚集率，发现在ADP 诱导下，血小板聚集缓慢下降，至34周后具有统计学差异。
3 保护血管内皮细胞
    内皮细胞功能失调是动脉粥样硬化（AS）进程中重要的始动环节。他汀类药物主要通过以下途径改善血管内皮细胞功能：①增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因表达，促进NO合成，减少内皮素生成。②通过鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(Rho)／Rho激酶系统途径，增加eNOS mRNA稳定性[9]。③上调磷脂酰肌醇-3激酶，促进蛋白激酶β激活，引起eNOS磷酸化，增加NO产生[10]。④减少内皮细胞表面黏附分子选择素表达，防止内皮细胞功能紊乱。William s[11] 用猴做实验，说明他汀具有内皮细胞依赖性扩血管作用，而不依赖LDL水平。
4　抗炎作用
    Ross早在1978 年提出“损伤—修复”学说做为动脉粥样硬化的发生机制，这一学说已被人们接受，这一过程是典型的单核细胞及T 淋巴细胞参与的炎症过程。Nissen[12]等研究发现，C反应蛋白(CRP)和LDL共同参与AS病变，除LDL外，CRP作为重要因素在致AS中发挥作用，而他汀类药物可能同时作用于两者。Inoue[13]等总结多个临床试验发现，多种他汀能够减少CRP 的血清水平，但该作用与LDL降低程度无关。Ridker[14]等对17802例至少有一项危险因素(如高血压、HDL降低、早发冠心病家族史或吸烟等)的人群进行研究，与安慰剂组比较，治疗组用瑞舒伐他汀治疗后，其LDL、高敏CRP分别降低50％、37％，主要终点事件发生率减少44％。
5 抗氧化应激作用
    氧化应激是指氧化还原状态失衡，促氧化剂超过抗氧化剂能力，导致活性氧簇产生增加。氧化应激活性氧作为第2信使，参与内皮依赖性功能的调节、血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖、凋亡及血管重构，其如失控即发生血管疾病。他汀类药物可通过提高血小板内皮细胞NO引起血小板解聚积和血管舒张作用，来增强血浆总的抗氧化能力。
    正因为他汀类的多效性，所以对血脂正常但具有冠心病危险因素者使用他汀类药物进行一级预防, 可明显降低心血管危险性。Ridker[14]的研究也说明了这一点。
三  他汀类与与依折麦布联合应用
    虽然他汀类药物由于其降脂的强效和抗动脉粥样硬化的作用得到广泛的应用，但中国第二次血脂治疗现状调研结果显示，中国大部分高危/极高危患者LDL-C达标率不到42%[15]，因此在他汀类药物作为抗动脉粥样硬化主流药物的基础上，联合其他降脂药物治疗已经成为未来调脂治疗的发展趋势。
    他汀类药物与贝特类药物联用，其肝脏毒性反应和肌病的发生危险性增大，他汀类药物与烟酸类药物联用，患者的耐受性差，故上述联合方案均得不到广泛的应用，因此对单纯应用他汀类调脂尚不达标的，可选择以一种新的方案—与依折麦布联合应用。
    依折麦布是全球第一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。作用于小肠细胞刷状缘，抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收，降低胆固醇自小肠向肝脏的运输。并且不通过CYP450 酶系代谢，故与临床上多类药物无相互作用，特别是对他汀类药物的药代动力学无显著影响。值得一提的是，依折麦布不影响肝脏胆固醇的合成，不影响胆酸的排泄，也不影响其他脂类和脂溶性维生素在小肠内的吸收[16]。
    依折麦布可单独使用发挥调脂作用，可与常规剂量的他汀类药物联合使用。以互补的作用机制同时抑制胆固醇的两个主要来源(胆固醇吸收和胆固醇合成)，显示出强大的降LDL-C作用。并且联合用药
具有较好的耐受性和安全性，虽然不能获得HDL-C水平的额外升高，但单用辛伐他汀时HDL-C已有明显增加。由此认为，依折麦布这一新型降脂药物，与他汀联合用药时，具有良好的降脂疗效，且安全性好。
结语
 他汀类药物的应用在冠心病一、二级预防中具有极其重要的作用，不论是冠心病患者还是具有冠心病危险因素（尤其是高血压）都应积极应用他汀类药物，使血脂水平达标，若应用他汀类药物难以达标，可与依折麦布联合应用，在应用的过程中应注意个体化，保证用药的有效性和安全性。
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