氧化应激与动脉粥样硬化事件

　　　　　　　　　　　　　　北京天坛医院　　王春雪

　　2002年世界卫生组织分析全球死亡原因中心脑血管死亡的比例高达30％，占据死亡原因的首位。大多数心脑血管疾病多与动脉粥样硬化（AS）性病变有关，在对AS病理生理学以及临床事件的不断深入研究过程中发现，氧化应激与AS的形成和临床事件的发生紧密相关。 

　　氧化应激，是指机体在遭受各种有害刺激时，体内活性氧自由基(ROS)产生超出机体自身对抗自由基损伤的酶及非酶体系防御系统对氧自由基的清除能力，氧化系统和抗氧化系统的平衡被破坏从而产生的动脉粥样硬化性疾病。本文对氧化应激与AS之间的联系进行综述，探讨氧化应激如何贯穿AS疾病发生发展之始终。 

　　随着时代变迁、生活方式的改变，AS的危险因素也在逐渐改变，上世纪五、六十年代主要是吸烟、高血压和高血脂。而如今，糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、吸烟以及不良的生活方式已成为AS主要的危险因素。有证据表明，这些危险因素均可以导致内皮细胞（EC）受损，启动AS的发生。而氧化应激在内皮损伤过程中起了关键作用，成为各种危险因素导致AS的共同通路。已有证据证实，伴有氧化应激的内皮功能障碍对心脑血管疾病具有预测价值。 

　　氧化应激是心脑血管疾病及其相关的各种危险因素的共同病理过程。高血糖及糖代谢异常时，葡萄糖发生自身氧化，或通过多元醇通路进入细胞线粒体内，诱导产生大量过剩的氧自由基，造成内皮损伤。内皮细胞是ROS的攻击靶点之一，易受到氧化应激损伤；肥胖是目前公认的心脑血管病的危险因素之一，肥胖本身涉及多种机制诱导分子氧产生自由基，肥胖还可以上调肾素血管紧张素系统，导致超氧阴离子产生增加，同时可增加巨噬细胞摄取LDL，增强脂蛋白氧化。氧化应激可以引起脂肪细胞因子失调，激活多种炎症因子，而使具有保护作用的脂联素下调，诱发胰岛素抵抗，进而诱发代谢综合征。代谢综合征又与氧自由基产生互相促进，加剧氧化应激，导致血管炎症和ox-LDL水平上升，进而出现内皮功能失调，最终导致动脉粥样硬化发生。高血压患者抗氧化活性ROS清除物如维生素E、谷胱甘肽、SOD水平降低均可以导致高血压患者ROS水平升高。ROS可消耗与血管内皮细胞舒张功能密切相关的NO，还可以导致内皮细胞通透性增加，使血浆蛋白或其他大分子物质更易渗透，导致EC功能进一步损伤。氧化应激导致的血管损伤成为连接高血压与动脉粥样硬化的主要桥梁。吸烟，早在1975年就被发现可引起血管内皮形态的改变及功能的损伤；吸烟是体内氧自由基的重要来源之一，有学者发现利用烟草滤过液分别作用于内皮细胞和单核细胞，结果发现烟草滤过液能够导致线粒体膜电位丧失，细胞坏死或凋亡，抗氧化剂可阻断这种效应。吸烟还能使内皮细胞超氧阴离子增加，NO活性下降，损害内皮依赖性血管舒张功能。另外，吸烟可以促进LDL氧化，加速形成ox-LDL，参与AS的不断进展；血脂异常患者血中游离脂肪酸（FFA）升高，过多的FFA 进入EC内线粒体，使线粒体超氧阴离子增多，并且通过减少细胞内的谷胱甘肽而损害抗氧化防御系统，加剧氧化应激，从而造成内皮损伤。除血脂异常对内皮造成损伤外，血浆中原型LDL水平过高，进入EC并在氧化应激作用下被氧化成ox-LDL，而ox-LDL本身具有高度致动脉粥样硬化的作用。 

　　氧化应激使滞留在内皮下的LDL氧化成为ox-LDL是AS发生的早期病理改变。ox-LDL促使EC释放或表达一系列炎症因子或细胞粘附分子，如单核细胞趋化蛋白，导致单核细胞移行至EC下区域并定向分化为巨噬细胞。ox-LDL通过清道夫受体（SR-A）途径被巨噬细胞摄取，最终形成泡沫细胞更是AS的重要特征。ox-LDL参与AS形成的多个环节，在AS形成中具有中心地位。2005年《Circulation》发表一项临床研究显示，在无心血管及糖尿病史人群中随访5.6年，ox-LDL高组心脑血管事件的风险是ox-LDL低组风险的4.25倍，显示ox-LDL可作为AS临床事件的预测因子之一。 

　　易损斑块破裂继发血栓形成，导致心脑血管事件是AS性疾病的最终阶段，主要包括缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、急性冠脉综合征、猝死等。临床上导致心脑血管事件的关键因素不仅仅是大血管的狭窄程度，更重要的是斑块是否易损。研究显示大约60-70％的急性心肌梗死是由于易损斑块破裂引起，事件的发生与斑块稳定性相关。易损斑块，指易于破裂或血栓形成导致心脑血管事件的斑块，具有“薄皮大馅”的特征：纤维帽较薄或易损；脂质核心大；胶原含量少，平滑肌细胞少，炎性细胞和巨噬细胞浸润较多，基质金属蛋白酶（MMPs）多。颈动脉内膜剥脱标本中，组织学检测发现易损斑块中MMPs明显高于稳定斑块。 

　　易损斑块的稳定性受到外部和内部因素的影响，而氧化应激与两者密不可分。高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和肥胖均可成为诱发斑块破裂的外在因素； 

　　而斑块破裂的内在因素包括内皮细胞功能不良、斑块内新生血管形成、细胞凋亡、MMPs升高等。其中MMPs是调节基质代谢与斑块纤维帽稳定性的关键因素，可直接降解纤维帽。MMPs的水平和活性主要四种因素的调控：ox-LDL、ROS、TNF-α以及IL-1。ox-LDL可直接促进MMPs表达，也有研究表明TNF-α以及IL-1的表达和释放都可以受到ox-LDL的影响，这说明ox-LDL可以直接或间接促进MMPs激活。氧化应激或ox-LDL通过多种途径降低斑块稳定性：最主要的途径是增强MMPs，促进斑块纤维帽降解，此外还可以激活多种炎症因子，引起内皮损伤、细胞凋亡和新生血管增多，而这些也会影响斑块稳定性。 

　　因此，氧化应激以损伤内皮为始动阶段，巨噬细胞吞噬ox-LDL形成泡沫细胞为关键环节，易损斑块破裂血栓形成最终导致心脑血管事件为终末阶段，贯穿整个AS病变过程的始终。正是由于氧化应激对AS病变过程的严重影响，因此在严格控制相关危险因素的基础上，抑制氧化应激，保护内皮细胞的结构与功能，在阻断AS临床事件的发生中十分重要。2009年New England Journal of Medicine有文章指出抗氧化治疗与斑块逆转的关系：ox-LDL和ROS使巨噬细胞移动能力下降而在内膜下聚集，导致病变不断进展；然而给予抗氧化治疗后，巨噬细胞移动能力恢复，离开内膜，AS斑块得以逆转。此外抗氧化治疗不仅可以逆转AS斑块，而且也是稳定易损斑块的重要手段之一。总而言之，重视和干预氧化应激目前已经成为临床上动脉粥样硬化性疾病治疗的重要策略和研究方向。