调脂理念应不断探索和突破

　　　　　　　　　　　　北京阜外心血管病医院　　陆宗良

　　“调脂治疗冠心病的首要目标是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，降低LDL-C水平的首选药物是他汀”这一理念已获医学界认同。然而，大剂量他汀长期治疗后仍有70％~80％的临床事件未获改善。他汀剂量加倍，LDL-C水平只能再降低6％。即使使用大剂量他汀，也难以达到指南要求的LDL-C目标值，而其所致的不良反应却会明显增加。另外，他汀对高甘油三酯（TG）及低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的影响很小。

　　近年，提高调脂疗效的努力都收获不大，ENHANCE研究（依折麦布联合辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症研究）和Torcetrapib相关研究显示，药物降低LDL-C水平及升高HDL-C水平都无明显益处，甚至招致更多的麻烦。目前，新的调脂理论尚不成熟，临床实践中应谨慎行事。本文将对现行的调整理念浅谈一些个人认识。

提高调脂疗效的努力收效不大

　　联合用药可能是目前提高调脂疗效的一个较好选择。遗憾的是，企图揭示依折麦布与他汀联用较他汀单用可延缓和逆转颈动脉粥样硬化进展的ENHANCE研究显示，联合用药组和单药组平均LDL-C水平分别降低58％和41％，联合用药组LDL-C水平平均降幅比单药组多17％，两组间差异非常显著（P＜0.01）。但两组间的主要终点——颈动脉内膜中层厚度（cIMT）的平均变化值却无显著差异，心血管事件及治疗相关的不良反应也相近。联合用药的益处未见增加。

　　研究表明，胆固醇酯转运蛋白（CETP）有缺陷者，HDL-C水平增高，冠心病发病率降低。Torcetrapib是CETP抑制剂的代表性药物，其升高HDL-C水平和降低LDL-C水平的作用较阿托伐他汀分别强50％~60％和15％~20％。但Torcetrapib抑制动脉粥样硬化发生和发展的三项大型临床研究的结果都为阴性（表1）。
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　表1 Torcetrapib的三项临床研究结果

研究主旨	HDL-C	LDL-C	结果
对冠状动脉粥样硬化 的影响	↑61％	↓20％	动脉粥样硬化未见改善 （P=0.72）
对冠脉事件高危人群 的影响	↑72.1％	↓24.9％	心血管事件风险上升25％ （P=0.01）；全因死亡上升 58％（P=0.006)
对家族性高胆固醇血 症患者颈动脉粥样硬 化的影响	↑54.4％	↓14.4％	主要终点cIMT未见改善 （P=0.87)

探索调脂研究 创新调脂理念

　　调脂治疗指南都强调，降脂应“达标”或LDL-C水平应降低30％~40％。然而，在产生广泛影响的4S研究（斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究）和LIPID研究（普伐他汀缺血性疾病长期干预研究）中，平均LDL-C水平都未达标，但患者总病死率分别降低了20％和30％（均为P=0.0003）。 在CARE研究（胆固醇和复发事件研究）中，LDL-C水平降至2.5 mmol/L（98 mg/dl），达到了目标值，但患者总病死率仅降低了9％（P＞0.05）

　　在我国进行的CCSPS研究（中国冠心病二级预防研究）中，LDL-C水平降至2.7 mmol/L (103 mg/dl)，也未达标，但其降低临床事件的作用却优于CARE研究，总病死率降低了33.3％（P=0.0003）。另外如上所述，ENHANCE研究和Torcetrapib相关研究都提示，虽然LDL-C水平明显下降，患者却并未获益。

　　在日本MEGA研究（高胆固醇血症成年人一级预防研究）中,常规剂量他汀组使总胆固醇（TC）水平降低11.5％、LDL-C降低18.0％、TG降低8.1％、 HDL-C升高5.8％，他汀组比对照组患者冠心病事件减少33％，总心血管事件减少26％（P=0.01）。早期冠心病二级预防试验证明，使冠心病患者的血清总胆固醇（TC）水平下降10％，患者即可获益。

　　在松崎（Matsuzaki M）等的研究中，47294名日本人服用辛伐他汀5~10 mg/d，随访6年的结果表明，TC水平和LDL-C水平与死亡率呈J字型关系，当TC水平＜180 mg/dl或≥260 mg/dl，LDL-C水平＜80 mg/dl或≥200 mg/dl时，受试者死亡风险增加。

　　LDL-C的降低幅度或目标值只是一个中间指标，临床事件的增减才是循证医学求证的最终指标。临床事件的减少除受制于LDL-C水平的降低外，还受到其他诸多因素的影响。当某种治疗除能降低LDL-C水平外，还有降低临床事件的其他功效时，临床事件的获益就不能单用LDL-C的降低幅度来评价了。

　　LDL-C水平降幅越大，疗效真的越好吗？以上事实说明，这不是绝对的。LDL-C水平降得越低越好这种提法是否科学，还需进一步证实。

　　LDL颗粒可分为大、中、小三种，小而密的LDL（sLDL）与动脉粥样硬化形成的关系更为密切，氧化和糖化的LDL对动脉粥样硬化发生发展的关系也很重要。这些不同的LDL中都含有胆固醇，目前测定的LDL-C是血中各种LDL中胆固醇的总量，尚不知其来自哪种。如果是小而密、氧化或糖化LDL中的胆固醇降低，那可能对降低患者临床终点事件有益，如果是大颗粒LDL中的胆固醇降低，则可能益处不大。另外，还需考虑在降低LDL-C的生化过程中是否激活了能影响终点事件的某类活性因子。由此，当LDL-C降到接近达标值时，可个体化处理，一般不必再增加他汀剂量，应在安全的前提下争取更好的疗效。

关于HDL-C

　　流行病学调查显示，HDL-C水平低可能是一种病理状态的表现，可能是TG水平增高、超重或肥胖等代谢综合征的一部分。仅设法升高HDL-C水平，而其他许多与之有关的因素未同时改善，便不大可能改善临床预后。VA-HIT研究（退伍军人管理局HDL-C干预研究）的获益可能源于血脂干预措施使HDL-C水平升高的同时，明显降低了TG水平。

　　HDL在体内转运时，以HDL1、 HDL2、HDL3等多种形式存在，它们具有各自不同的生理或病理作用。一般研究中测定的HDL-C是所有HDL中含有的胆固醇。若升高HDL-C水平的降脂干预是作用于可改善临床事件的HDL，就可能对患者有益，而作用于起相反作用的HDL就可能有害。另外，还应考虑升高LDL-C的生化过程是否激动了能影响终点事件的某类活性因子。

　　目前，临床升高HDL-C水平是否一定有益尚未有证据证实。

对当前调脂理念的思考

　　目前，新的调脂理论尚不成熟,在医疗实践中应谨慎行事。因此提出如下建议：

　　1.遵循指南 (循征医学基础上的专家共识), 坚持以降低胆固醇为核心的理念。防治冠心病的首要目标是降低LDL-C，首选药物是他汀。

　　2.血脂达标对于广大医生来说具有可操作性，但达标是相对的，不是绝对的。

　　3.要在安全的前提下争取更好的疗效。LDL-C降得低一点为好还是越低越好，尚待进一步研究证实。LDL-C降到接近目标值时，可个体化处理，一般勿再增大他汀剂量。

　　4.LDL-C水平过高时仍可首选他汀与依折麦布等药物联合治疗。

　　5.调脂研究不应停留在既有框架中，应搞清降低的LDL-C或升高的HDL-C来自哪种颗粒及通过什么方式完成?

　　6.有关调脂新药的研究应尽量以改善临床事件为终点。