理性看待高密度脂蛋白

　　　　　　　　　　　　　　　北京大学人民医院　　陈红

　　由于新药torcetrapib临床研究未获预期结果，以及残存心血管危险性这一概念的提出，近年人们再次对高密度脂蛋白（HDL）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）给与了高度关注。 

　　1977年Gordon等首次报道低HDL-C水平和冠状动脉疾病的发生有关，他们观察Framingham的人群后发现当男性HDL-C水平<1.03 mmol/l (40 mg/dl)，女性<1.29 mmol/l (50 mg/dl)时心血管危险性明显增加。在随后的30余年里上述结果得到许多流行病学研究的证实。PROCAM（the Prospective Cardiovascular Munster）研究发现，和HDL-C<0.9 mmol/l (35 mg/dl)的患者相比，HDL-C>0.9 mmol/l (35 mg/dl)的患者在6年的随访中冠心病的发病约降低70％。社区动脉粥样硬化危险性(ARIC)研究在10余年的随访中观察到HDL-C水平和心血管疾病危险性之间有明确的负相关关系。汇总4个大型前瞻性流行病学研究提示HDL-C每增高0.03 mmol/L，心血管疾病的危险性下降2-3％。根据这些流行病学研究，低HDL-C水平被公认为冠心病的危险因素。同时由于一系列基础研究发现HDL的心脏保护效应是多方面的，除通过胆固醇逆转运抗动脉粥样硬化外，HDL还具有防止低密度脂蛋白氧化以及血管壁炎症和血栓形成、保护血管内皮功能、防止巨噬细胞凋亡和增加血管内皮祖细胞等作用。虽然上述HDL抗动脉粥样硬的多效作用仍缺乏人群研究的证据，但人们仍习惯性的将上述低HDL-C和冠心病之间的流行病学关联进行逆向思考，从而认为提高HDL-C应该可以预防冠状动脉疾病，HDL-C是好的胆固醇，其水平越高越好。但是一些研究发现，特别是升高HDL-C的新药torcetrapib未能降低心血管危险性，使人们重新审视对HDL-C的传统认识。 

　　首先是某些遗传学研究结果对上述观点提出了挑战。一些遗传性疾病，例如卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）缺陷和Tangier病等都是以低HDL-C为特征，LCAT缺陷患者HDL-C通常小于15mg/dL(0.39mmol/L)，而Tangier病患者其HDL-C可以低至难以测定，但这些患者心血管疾病的发生率并不高。另外，使用目前已上市的药物升高HDL-C水平是否具有独立的抗动脉粥样硬化的能力也一直是有争议的问题。以往的一些随机临床试验虽然发现HDL-C浓度增高有利于心血管疾病的预防，但在这些试验中调节HDL-C浓度的药物通常也对包括LDL-C和TG在内的其他脂质成分有影响，难以区别获益是否来自HDL-C水平升高本身。torcetrapib的问世为回答上述问题提供了工具。torcetrapib是胆固醇酰基转移蛋白（CETP）的抑制剂，可以通过阻断脂蛋白间的脂质交换较特异的升高HDL-C，已先后完成了三项替代终点和一项临床终点研究。ILLUSTRATE、 RADIANCE 1和RADIANCE 2为已完成的三项替代终点研究，分别采用血管内超声（IVUS）或颈动脉B超观察了torcetrapib对冠心病、遗传性家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者动脉粥样硬化的影响。在这三项研究中，torcetrapib使HDL-C水平比治疗前升高了50％，但却未能显著逆转冠状动脉或颈动脉动脉粥样硬化进展。ILLUMINATE试验是一个临床终点研究，评估torcetrapib能否进一步降低冠心病及冠心病等危症患者的主要心血管事件风险，共入选15067例患者。在平均550天的随访中torcetrapib使HDL-C水平较基线明显升高，升幅高达72.1％，但主要终点事件的风险却增加25％，而且与阿托伐他汀组相比死亡风险也显著增高，心血管死亡率增加40％，非心血管死亡增加1倍。上述结果使ILLUMINATE研究被迫提前终止，也使人们长期以来对HDL-C的认知和期冀趋于理性。 

　　HDL的功能不但与HDL的血清浓度有关，而且也与其结构的完整性密切相关。HDL是由疏水脂质核心（胆固醇酯和甘油三酯）、外壳（磷脂和一些非酯化胆固醇）以及载脂蛋白（apo）组成的非常复杂的大分子，具有明显的异质性。其中的载脂蛋白不但对维持HDL结构完整必不可少，而且也是某些受体的配基和生理活动（例如酶促反应、细胞分泌脂蛋白）的重要参与者，具有极重要的作用。apoA-I是HDL最主要的载脂蛋白，存在于所有的HDL颗粒中。正常结构的HDL具有抗炎作用，能促进胆固醇逆转运，减少单核细胞趋化蛋白（MCP-1）生成等多效的抗动脉粥样硬化作用。但当外科手术、流感等应激状态，或慢性炎症，如冠心病、糖尿病、自体免疫性疾病（如类风湿）等情况下，HDL颗粒的结构发生变化，其促进胆固醇逆转运的能力减弱，抗炎和抗氧化活性下降，最终使HDL抗动脉粥样硬化作用减弱或消失。目前临床上主要通过检测HDL颗粒中胆固醇的含量，即HDL-C的水平来反应血清中HDL的含量，同时常规的检测几乎不能提供HDL功能方面的信息。因此如何评价HDL的水平和功能是临床急需解决的问题。 

　　HDL的量和质都是需要关注的问题。目前调控HDL/HDL-C的方法主要包括生活方式调节和药物治疗。已上市的调脂药物烟酸、贝特类和他汀类可分别使HDL-C浓度升高20-30％、10-30％和5-10％，其中烟酸是目前可以使用的升高HDL最有效的药物，也显示了良好的心血管保护作用，与他汀类药物合用疗效更佳，  但用药后的不良反应限制了烟酸在临床上的广泛使用。贝特类的作用靶点是过氧化物酶体增生物激活受体- (PPAR-）。另外减肥药物大麻I型受体阻断剂（如利莫那班）和噻唑烷二酮类降糖药物（如吡格列酮和罗格列酮）也具有一定的升高HDL-C作用。正在研发中的升高HDL-C药物的主要靶点为apoA1、HDL代谢、胆固醇逆转运和受体介导的肝脏对HDL2的摄取等，其中apoA1可能是较好的候选靶点，针对apoA1的治疗包括静脉注射apoA1、静脉注射重组的apoA1-Milano、静脉注射或口服apoA1模拟肽等。静脉注射重组的apoA1-Milano可以明显减少实验动物血管上的胆固醇，显著增加人类HDL转运胆固醇的能力 。在一个较小的研究中，注射apoA1-Milano后，在血HDL-C浓度无明显变化的情况下，冠状动脉内超声显示冠状动脉粥样硬化的体积明显减小，提示apoA1-Milano改善了HDL的功能，但是目前仍缺乏证明apoA1在减少心血管危险性方面起关键作用的证据。目前最有效和安全的升高HDL-C的方法还是生活方式调节，花费低，没有明显的不良反应，主要包括减轻体重、增加体力活动和戒烟等。对于久坐缺乏运动的人，规律有氧运动2月后HDL-C水平即可升高5％，因此专家们建议人们每周应该进行5次有氧运动，每次约30分钟，这有助于改善HDL-C水平。最近的研究显示戒烟的患者在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯或总胆固醇浓度不变的情况下，可使HDL-C浓度升高4mg/dL，另外吸烟可以通过增加氧化应激的方式使HDL颗粒功能异常，所以戒烟不但有助于提高HDL-C水平，而且也可改善HDL的功能。因此包括ATP III在内的一系列指南都将戒烟作为生活方式调节的一项重要措施。饮酒通过增加ABCA1、apoA1和对氧磷酶表达可使HDL-C增加5-15％，而体重每下降1公斤，则HDL-C的浓度升高0.35mg/dL。另外生活方式调节还有利于控制和HDL-C水平下降相关的其它因素，例如高甘油三脂血症，胰岛素抵抗。 

　　总之，近30年的流行病学研究已证实HDL-C的水平和心血管事件的危险性呈负相关关系，但是由于HDL是一种极其复杂的蛋白质，具有很强的异质性。关于HDL本身还有许多未知数需要我们继续探索，例如HDL的哪些功能对人类是至关重要的？HDL-C水平是反映HDL量和功能的最佳的指标吗？所以我们不能简单地把流行病学结果简单的应用到临床治疗领域。，当我们关注HDL-C水平的同时，不能忽视HDL的功能状态。尽管人们在升高HDL-C水平和改善HDL功能方面做了大量的研究，但目前有效、安全、经济的方法还是生活方式调节。在生活方式调节的基础上通过他汀类药物降低LDL-C水平仍然是目前可供选择的最佳的抗动脉粥样硬化的方法。