血脂异常患者高血管风险剩留防治对策

　　　　　　　　　　　　　　　中南大学湘雅二医院　　赵水平

　　冠心病的防治在过去几十年中取得了巨大的进展，但是，随着糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢性高危因素的流行，冠心病的防治受到了前所未有的挑战。尽管当前的标准治疗包括使低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件(包括心肌梗死和脑卒中)和微血管并发症（视网膜病变、肾脏病变和神经病变）的显著剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。 

　　甘油三酯（triglycerides, TG）水平升高和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）降低，或同时伴随有载脂蛋白B和非HDL-C升高被称为“致动脉粥样硬化性血脂异常”。这种血脂谱在2型糖尿病、代谢综合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者中也普遍存在。仅关注LDL-C降低并不能解决与低HDL-C和高TG相关的剩留血管风险，因此，目前认为，致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素。最近，国外心血管和内分泌等多方面的专家共同组成指导委员会，制定“减少血脂异常患者剩留血管风险的动员令（Residual Risk Reduction Initiative，R3i）”,以强调致动脉粥样硬化性血脂异常在剩留血管风险中的重要作用，并推荐多危险因素全面干预的治疗策略。 

1.致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素 

　　多项临床试验已充分表明：用他汀类药物降低LDL-C，心血管事件明显减少。LDL-C每降低1 mmol/L（大约40 mg/dl），可减少23％的主要冠脉事件，但仍有77％的心血管剩留风险未解决。即使采用大剂量的他汀治疗使LDL-C水平降低至70 mg/dl（1.6 mmol/L），仍留有相当的心血管事件危险。 

　　2型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于无2型糖尿病患者，但强化血糖控制也并不能进一步减少2型糖尿病患者的大血管事件。退伍军人糖尿病研究是一项在2型糖尿病患者中研究强化血糖控制对心血管事件影响的前瞻性、随机研究。结果表明：强化血糖控制会有一些益处，但在主要终点、心血管疾病事件的总和，并未达到统计学差异。最近公布的ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular Disease）研究再一次表明：对于大血管事件、心血管原因的死亡或任何原因的死亡，与常规治疗相比，强化血糖控制并不能带来附加的益处。 

　　甘油三酯的致动脉粥样硬化作用和HDL的保护作用已在大量的基础研究中得到证实，高TG和低HDL-C水平也都是独立于LDL-C水平的心血管事件的强有力预测因子。对PROVE IT-TIMI 22（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysisin Myocardial Infarction 22）研究的事后分析显示：尽管用高剂量他汀类药物达到了LDL-C＜70 mg/dL的目标，TG＞200 mg/dL(2.26 mmol/L)仍与死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险增高56％相关。餐后状态因富积TG丰富的残粒脂蛋白，其TG水平可能是较空腹TG水平更有力的预测因子。不管LDL-C水平怎样，HDL-C水平与冠心病发病率和死亡率之间存在着预后负相关。对TNT（Treating to New Targets）研究进行分析显示，在低水平LDL-C患者中（＜70 mg/dL或1.8 mmol/L），HDL-C水平最高组（ ≥ 55 mg/dL）与HDL-C水平最低组（＜37 mg/dL）相比，心血管事件发生率减少39％。因此，以高TG和低HDL-C水平为主要特征的致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素。

2.致动脉粥样硬化性血脂异常与微血管事件 

　　尽管他汀类药物的治疗奠定了血脂异常治疗的基础，但在微血管事件方面，除了对肾脏病变有一定保护作用，在其他微血管并发症上并未显示出明显益处。强化血压和血糖控制也不能完全解决微血管并发症的发生。因此，目前所采用的LDL-C达标、强化降压和降糖的多因素强化治疗在超过50％的2型糖尿病患者中对阻止微血管疾病（视网膜病变、肾脏病变、神经病变）的发生和进展方面仍显不足。 

　　研究发现，视网膜病变的严重度与TG正相关，与HDL-C负相关，而且高TG已被认为是增生性糖尿病视网膜病变的危险因子；高TG与2型糖尿病患者的白蛋白尿（肾脏病变的标志）的发生和发展独立相关；低水平的HDL-C和升高的空腹TG水平与自主神经病变相关。这些均提示致动脉粥样硬化性血脂异常参与了糖尿病微血管疾病的发病机制。 

３.剩留血管风险的治疗方案 

　　以高TG和低HDL-C水平为主的致动脉粥样硬化性血脂异常导致了大血管事件风险的增加，可能也与微血管并发症相关，但是目前的治疗手段未能解决这些异常。R3i提倡采用改变生活方式、联合降脂以改善所有的脂质指标、强化降压和降糖的多因素全面干预方案，以治疗致动脉粥样硬化性血脂异常，并最大程度降低剩留血管风险。 

　　改变生活方式是血脂异常患者降低剩留血管风险的第一步，合理饮食和规律运动则是改变生活方式的基石。随机对照试验显示，Ω-6和Ω-3多不饱和脂肪酸能改善心血管疾病风险因子、降低心血管事件发生；即使是没有减重的肥胖患者，健康的饮食也能极大改善血脂异常和血压升高。运动能降低50％的心血管疾病和2型糖尿病风险；即使无体重减轻，定期规律运动也能改善胰岛素敏感性和血糖控制，并对脂蛋白谱有广泛益处，包括HDL-C、总胆固醇/HDL-C和TG。可见，合理膳食、规律运动不仅能改善血脂异常，还可有效降低血脂异常所致的心血管事件风险，改变生活方式无疑是降低剩留血管风险的基础及首要治疗。 

　　随着对致动脉粥样硬化性血脂异常与血管剩留风险的关注，最新的美国和欧洲血脂指南也加强了对控制致动脉粥样硬化性血脂异常重要性的认识，并主张考虑其他调脂药物与他汀类药物联合应用以使所有的血脂谱全面达标。目前，有四大类药物与他汀的联合应用备受关注：（1）贝特类药物不仅降低TG达30％～50％，增加HDL-C ５％～15％，还可降低LDL-C达17％～22％(单药治疗)至31％(和他汀类联合)，因此能改善所有的脂质指标，对致动脉粥样硬化性血脂异常有良好的控制作用；大血管剩留风险可以被贝特类药物解决，而非诺贝特也被证明可明显地降低微血管剩留风险。无疑，以TG和HDL-C为靶向的贝特类和以LDL-C为靶向的他汀类药物的联合应用将是控制致动脉粥样硬化性血脂异常，降低剩留血管风险的最佳组合。但是，这种联合应用在临床上受到了限制，其制约瓶颈在于他汀类和贝特类联合可能增加横纹肌溶解的风险。正在进行中的ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）研究旨在评价辛伐他汀和非诺贝特联合应用对糖尿病患者心血管事件风险的影响，和两者长期联合应用的耐受性，期待能为两者的联合应用开辟新的纪元。（2）除贝特类药物之外，烟酸也是一类以TG和HDL-C为靶向的降脂药物，并能降低大血管剩留风险。但是，烟酸单药治疗存在潮红（发生率达18％）、升高血糖和降低胰岛素敏感性等不良反应，关于烟酸与他汀类药物联合降脂的疗效和安全性正在评估。（3）胆固醇酯转运蛋白（Cholesteryl ester transfer protein, CETP）抑制剂：第一个CETP抑制剂torcetrapib可使HDL-C增加72％，但由于明显增加心血管事件和死亡率，其研发已被中止，但仍有其他的CETP抑制剂正在研发。（4）内源性大麻１型受体阻滞剂为一种减肥药物，但却有明显的调脂作用，它可降低TG并升高HDL-C。但是，神经和精神副反应事件的风险增加，导致了该类型的第一个药物利莫那班全球范围的召回，因此，该类药物距临床普及应用还有一段距离。 

　　总之，尽管当前的标准治疗是有效的，包括能使LDL-C达标，患者仍存在大血管事件和主要微血管并发症的高剩留风险；并且这种剩留风险在糖尿病和无糖尿病患者中均存在，尤其是糖尿病患者。致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管和微血管剩留风险的重要因素，但是，目前以他汀类药物为主的调脂方案并不能完全解决由高TG和低HDL-C引起的血管风险，特别是在代谢综合征或糖尿病患者中。因此，以高TG和低HDL-C为靶标的治疗重要性得到重视，改变生活方式或在他汀类药物中加用贝特类药物、烟酸或Ω-3脂肪酸以全面改善所有脂质指标的治疗方案备受关注。目前，降脂药物联合治疗对血管剩留风险的疗效和安全性正在进一步评价，期待能为冠心病和２型糖尿病患者致动脉粥样硬化血脂异常相关的剩留血管风险防治提供重要信息。