关于动脉粥样硬化发生、发展的预告

　　　　　　　　　　　　　　余国膺

　　在动脉粥样硬化出现临床表现的数十年之前，内皮功能不良（ED）标志着一个逐渐进展着的疾病过程已经开始。这个过程只能减慢，但不可逆。在抗和促动脉粥样硬化因子的平衡逐渐倾向于后者时，ED发生。在此过程中，NO生物可用度起重要作用。NO是一种自由基气体，体内的半衰期仅数十秒，主要由eNOS合成：在流量-引致的切应力、细胞因子、激素作用下eNOS活化。体外实验观察到NO抑制VCAM-1、ICAM、E-选择素等细胞黏附因子，抑制IL-6、IL-8等促炎症细胞因子，从而防止单核细胞吸引及黏附。与此同时，早期研究用eNOS敲除小鼠表明，这些动物动脉粥样硬化病变增加。但最近的研究反映eNOS敲除小鼠可能在某些情况下亦可免于发生动脉粥样硬化。事实上，eNOS过表达的转基因动物动脉粥样硬化的形成加速。虽然真正的机制仍未清楚，很可能在ED内皮，发生动脉粥样硬化的炎症微环境中，氧化应激使NO与超氧结合，产生peroxynitrite，减少NO生物可用度，增加转录后的变形。与其他多种介质一起造成了NO与 之间的不平衡、ED持续，使白细胞粘连、白细胞渗出、VSMC增殖和迁移、血小板-血管相互作用强化。装满LDL的巨噬细胞堆积于血管壁，形成了脂纹。这是可目察到的动脉粥样硬化的第一表现，若不予治疗或继续接触致动脉粥样硬化刺激物，病变进展而发生症状。

　　流量-介导的肱动脉扩很（FMD）首次报道于20世纪80年代后期，它主要依赖于内皮衍生的NO，广泛应用于反映内皮功能，主要用于科研。与冠状动脉滴注乙酰胆碱等创伤较大的方式比较，它具有多种优点。它确与内皮功能相关、无创、相对价廉、在动脉粥样硬化的早期异常就已出现（即在内皮功能异常阶段，因此在结构性改变之前）。因此，它是心血管危险分层的一种候选方法，并受关注。因此曾开展过几项研究，观察FMD用于高危或已诊断为心血管病病人的预后意义。FMD预告日后的心血管事件（但与传统的心血管计分或因子的预告意义比较，准确性无大增加）。

　　总之，多数研究提示，FMD有预告预后的潜能。但它们观察的都是高危或已确诊的动脉粥样硬化病人，而Halcox等的研究测量则是观察没有临床心血管症状的心血管中危、低危者的颈动脉IMT进展。结果：在平均6.2年随访时间内，只有FMD与IMT的平均年度进展相关联，而弗明汉危险计分、传统的心血管危险因子均无关联，使人意外。分析中删除抗高血压药物和他汀的影响后，IMT和FDM的关联仍具显著性。

　　虽然作者的上述资料确暗示着FMD可能预告动脉粥样硬化的进展，但还存在着下述问题：意外地发现LDL与IMT进展之间存在着逆向关系，动脉粥样硬化进展最快的病人的腰围较小、甘油三酯水平较低、HDL较高。这些发现可能提示该研究观察的病人可能不是“正常的”晚期动脉粥样硬化的观察人群。作者Steffel声辩，这一关联最可能是因1型错误。作者研究人群的核实计分低估了（由于基线LDL和基线IMT的关联，同时又由于以下事实：FMD和IMT进展的关联即使调节了通常的心血管危险因子后仍具显著性，而两者分别进入或作为弗明汉危险计分时均如此）。但上述久已接受的流行病学结果不同，尚待澄清。

　　该项研究的一个缺点，可能是方法学本身的问题， FMD对动脉粥样硬化的迅速进展的预告值低，仅35％（而阴性预告值为83％）。结果与早期的观察（作者该文和其他学者的观察）提示，内皮功能检查的阴性预告值最为可靠（即好的FMD者最可能动脉粥样硬化进展少）。

　　解释Halcox的资料时，有些方法上的问题亦应予考虑。肱动脉FMD的测量是个难题，因为存在着各种的潜在的混杂因子；同一个体重复检查时，会有不同的结果。该研究中，作者十分谨慎地考虑到摄食、药物、体力运动或外界温度等的混杂可能。FMD测量的一个重要的质量要求是同一检查者的多次观察结果的差异。Halcox等报告，再次测量的总变异系数＞11％，似可能接受（尤其是考虑到病人的长期随访），虽然理想的变异系数在＜5％。此外，作者发现除FMD外，肱动脉直径亦与IMT相关联（与以前老龄人的观察结果相一致）。从方法学的观点，这一发现具重要性，因为基线直径增大，FMD将降低（按FMD的计算方法）。据此，观察到的IMT进展与FMD减低之间的关联可能是“人为的”，仅反映肱动脉直径的增大（由于动脉粥样硬化进展所致的正向重构），即使未见颈动脉直径和IMT进展的关联，人们会反驳这一解释。显然此问题需要进一步研究。

　　总之，肱动脉FMD测量可能具有预后意义的资料日增之时，Halcox的报告在这方面增添了高质量的资料。与所有的好研究一样，它仍有几个问题尚待解答。后者连同方法学本身的缺点一道，FMD目前还未能成为可靠的预后指标。这一方法本身能否成为一个危险分层的方法？它的把握度如何？至关紧要地取决于它能否客观地测量和测量的重复性。因此应致力于克服上述的方法学方面的不足和建立标准化的高质量肱动脉FMD测量方法。此外，还需要经过大规模、长期研究充实作者的结果：观察FMD能否真的预告临床事件的发生（不仅是预告“替代指标”IMT）、说明FMD是如何地与其他心血管危险评估方法和生物标志结合在一起、说明FMD的改善能改善临床预后。