动脉粥样硬化防治应重返他汀治疗时代

                        中国人民解放军总医院　　陈韵岱

    动脉粥样硬化发病机制复杂，常累及多脏器的结构和功能，引发各系统的不良临床事件，严重威胁人类健康。

    大量的循证医学证据一再证实，血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）是导致动脉粥样硬化性血管事件的罪魁祸首，他汀类药物具有降脂和降脂外（如抗炎、抗氧化、改善内皮功能、稳定甚至逆转斑块等）的多效性能，因此在新的防治动脉粥样硬化治疗手段问世之前，他汀类药物的一线地位无可动摇。在继续探索的前行道路上不乏曲折和困苦，但我们相信他汀能继续辉煌。

临床硬终点才是“试金石”

    在临床实践中，应该给患者使用那些有充分循证医学证据的药物，而不是那些疗效并不确定的药物，而且LDL－C、CRP和斑块等‘替代终点’结果并不能取代临床终点研究。

    20世纪80年代以来，人们逐渐接受了循证医学即“以证据为基础”的概念和模式。循证医学模式要求将疾病防治干预建立在充分科学证据的基础上，强调评价其对临床预后终点（总死亡率、主要心血管事件和生活质量等）的影响。

    LDL－C是动脉粥样硬化形成的重要危险因素，多项流行病学和大型他汀干预研究的证据均证实了这一点，也见证了他汀类药物在动脉粥样硬化防治领域的基石地位。“LDL－C低一些，临床终点获益多一些”的理念正逐渐被更多的临床医生接受。但是，近两年新涌现的临床证据却警示我们：不同途径降低相同程度的LDL－C对临床终点的影响却不同。2004年，著名的Steven Nissen教授曾经撰文比较MIRACL、PROVE IT和A TO Z三项研究，虽然三项研究中在干预早期（4月），LDL－C的降低幅度相似，但是早期的临床获益却截然不同。Steven 教授分析原因，认为阿托伐他汀的降脂外作用，特别是明确的、强大的抗炎作用是造成这种差异的可能机制。

    无独有偶，从ENHANCE研究我们看到，辛伐他汀联合依折麦布组虽然显著降低LDL－C、C反应蛋白（CRP），但是颈动脉内中膜厚度却没有变化。阴性的结果往往可能给予我们更加重要的启示，ENHANCE研究结果足以导致临床实践的改变，我们应重返“他汀一线治疗”时代。“在临床实践中，已发现一些患者以小剂量他汀+依折麦布作为初始治疗，因而错过了可能更为有效的大剂量他汀治疗。我们不得不说，在ENHANCE结果出现前，我们曾偏离道路如此之远，现在，我们该重新回到医学的最根本原则上了。”耶鲁大学的Harlan Krumholz教授如此强调。

    新近公布的SEAS研究再次对临床实践者提出问题：与安慰剂相比，尽管新型降脂药物Vytorin（依折麦布/辛伐他汀，10/40mg）的降脂疗效显著，但既不能显著减少主动脉瓣狭窄患者的缺血性和主动脉瓣相关的复合临床终点事件，也无法有效降低主动脉瓣相关事件风险，反之潜在增加患者的癌症风险。

    来自ENHANCE、SEAS 研究再次彰显了循证医学的力量。首先，在我们的临床实践中，应该给患者使用那些有充分循证医学证据的药物，而不是那些疗效并不确定的药物；其次，LDL－C、CRP和斑块等“替代终点”并不能取代临床终点研究。这正如有的学者所建议的那样：“FDA是否在批准药物时应更为谨慎，考虑将有效力的、以临床转归为终点的证据作为依据。”

    近年有些直接比较研究表明，瑞舒伐他汀在目前常用他汀类药物中，具有较强的降低LDL－C作用，可提高患者的血脂达标率。 但是这种LDL－C的降低是否可以转换成临床事件的减少？目前尚不得而知。因为目前为止，瑞舒伐他汀尚无大规模临床“硬”终点证据。仅有的CORONA和ESC 2008年会新近发布的GISSI－HF研究都显示，瑞苏伐他汀10 mg/日固然安全，但未能显示明确临床获益。

    一直以来，LDL－C水平的降低幅度或达标比例被临床医生视为降脂治疗改善动脉粥样硬化性疾病患者预后的可靠性标志，但事实上其只是重要的中间替代指标，降低临床事件风险才是调脂治疗疗效判定的“金标准”

丰富循证内涵成就他汀在动脉粥样硬化性疾病中的一线治疗地位

    在动脉粥样硬化性疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和脑卒中的疗效已超越所有其他类药物。

    1994年的4S研究拉开了临床他汀革命的序幕，此后在循证医学的指引下，人们不断探索和创新，使临床动脉粥样硬化治疗的理念和策略产生了根本性变革。阿托伐他汀不仅积累了从冠心病一级预防到二级预防的证据，更是对糖尿病人群、脑卒中人群进行了重要而有意义的探索，其充分而完整的研究涵盖动脉粥样硬化事件链，并且深刻地影响了相关指南的修订。

    正如Eric Topol 教授在PROVE IT研究公布后撰写的述评中所说：“在动脉粥样硬化性疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和脑卒中的疗效已超越所有其他类药物。”

    他汀类药物的疗效是强大的，但是他汀类药物也不是万能的。在他汀类药物应用于心力衰竭、老年痴呆等领域的研究没有获得阳性结果的时候，我们还需理性思考，他汀类药物是否可能仅适用于防治动脉粥样硬化性疾病。

“早期、强化、维持”是关键

    他汀治疗的临床获益不仅是由于其降低了LDL－C，还与他汀类药物的多效性有关。因而，临床医生在他汀治疗中应遵循“早、严、长”的基本原则。
    随着他汀研究的深入和细化，人们日益感受到他汀类药物（尤其是阿托伐他汀）在动脉粥样硬化性疾病一级和二级预防领域的重要作用，因而规范、合理地应用他汀类药物为患者造福首当其冲地成为临床医生面临的重要课题。

    动脉粥样硬化性疾病应“早”干预。对于急性冠状动脉综合征（ACS）指南中定义为“极高危”的患者，在住院期间尽早启动他汀治疗是指南中强调的。首个有关他汀类药物治疗ACS的大规模临床试验——MIRACL研究入组发病24～96小时的ACS患者，结果显示，与安慰剂相比，早期、快速、强化阿托伐他汀（80 mg/日）降脂可显著降低主要复合终点事件（死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再发心绞痛并有客观证据需住院治疗）风险16％。ARMYDA 系列研究提示临床医生在冠状动脉介入术前应用阿托伐他汀40mg/日显著降低围手术期的临床事件风险。来自ASCOT－LLA 和CARDS研究则提示，在冠心病一级预防中阿托伐他汀10mg/日同样可以使高血压和糖尿病患者获得临床益处。所以，根据指南中规定的危险分层，尽早启动他汀治疗应该尽快转化为临床实践，即“早干预，早获益”。  

    TNT研究及其亚组分析证实，使用阿托伐他汀将LDL－C降低到远低于指南要求的水平，患者获益更多。ESC 2008年会上公布的最新亚组结果还显示，阿托伐他汀80mg/日还可使第2、3、4甚至第5次心血管事件的相对风险分别下降21％、24％、28％和29％（均P<0.05）。因而显示了长期、强化降脂治疗的总体和持续性临床益处。

临床探索之路永不停歇

    回归临床实践，LDL－C应该是最成熟的干预靶点，他汀类药物应该是最成熟的干预药物。因此，在新的动脉粥样硬化性疾病防治手段问世之前，他汀类药物应该被充分应用。

    防治动脉粥样硬化对维护人类健康的积极作用使其近百年来都是心血管研究的重点和焦点，尽管近年尤其是降脂治疗领域的进展大大提高了心血管医生的救治水平，但是研究者们对新靶点、新治疗的探索脚步从未停歇。

    抗炎治疗途经  近年，人们逐渐发现动脉粥样硬化实质上是一个慢性炎症过程，而炎症标志物中的 CRP不仅是心血管疾病的重要致病因素，而且与动脉粥样硬化性疾病的发生发展密切相关。因而，降低CRP能否有效减少心血管不良事件成为抗动脉粥样硬化治疗的又一“希望之路”。

    即将在AHA公布的JUPITER研究再次证实阿托伐他汀多个研究显示的降脂与降脂外作用是他汀获益的基础。今年ACC公布的DUAAL研究为随机、双盲、平行、多中心试验，结果显示：阿托伐他汀治疗可使患者的CRP水平降低40％，短暂性心肌缺血事件风险降低66％，超过50％的患者动态心电图未提示短暂性心肌缺血发作，同时患者心绞痛发作次数和硝酸甘油用量显著减少。因而提示阿托伐他汀抗心肌缺血作用可能与减轻炎症反应有关。

    虽然，对CRP的关注成为现在动脉粥样硬化基础研究的热点，但是距离CRP真正步入动脉粥样硬化性疾病临床实践，成为制定筛查、危险分层、诊断和干预策略的重要依据仍需一段漫长的探索征程。目前，LDL-C依然是临床简便可行的干预靶点。

    升高HDL－C   无疑，降低LDL－C是动脉粥样硬化性疾病防治的主旋律，但近年同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）逐渐成为研究者们探索抗动脉粥样硬化新途径的新热点。目前对改善HDL功能药物的研发方向包括胆固醇酯转运蛋白抑制剂、ApoA1和ApoJ模拟肽等。来自Torcetrapib的研究显示其虽升高HDL－C和降低LDL－C作用较强，但不能有效延缓动脉粥样硬化斑块进展，不能减少心血管事件，且增加死亡和不良事件风险。由此引发专家们对HDL－C作用的再评价——同时关注HDL－C的“质”和“量”才是提高临床疗效的根本.

    目前，回归临床实践，LDL－C应该是最成熟的干预靶点，他汀类药物应该是最成熟的干预药物。因此，在新的动脉粥样硬化性疾病防治手段问世之前，他汀类药物应该被充分应用。