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玻连蛋白与动脉粥样硬化关系的研究进展

2010年07月31日14:43　　来源：好医生网站

              中国中医科学院西苑医院基础研究室　　任建勋　　张卫萍  刘建勋

    动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种对致动脉粥样硬化性脂蛋白在血管壁沉积而产生复杂的炎症纤维增殖反应。脂质相关成分促使斑块不稳定引起斑块破裂与血栓形成，导致一系列威胁生命的缺血并发症产生。在过去的30年中，大量的流行病学研究与综述都提出了心血管疾病发生发展的新的危险因素。实际上大约250种危险因素与冠状动脉疾病有关。目前与心血管疾病有关的分子物质主要涉及病理性凝血和纤蛋白溶解抑制，心血管重塑和/或炎症，细胞黏附，高半胱氨酸和感染标志物。玻连蛋白是一种在血液循环中通过调节血栓形成与纤维蛋白溶解而保持内环境平衡稳定的具有多种作用的糖蛋白，主要参与凝血、细胞黏附、补体介导的细胞溶解与细胞外基质的蛋白水解过程。在本文中就玻连蛋白的分子特征以及在AS中的作用作一论述。

1  玻连蛋白的结构、合成和分布

    人类玻连蛋白相对分子量为75 000，由一条单链（75 000）组成，可降解为2条单链（10 000与65 000），其等电点在4.75与5.25之间。在非降解条件下，N末端65 000与C末端10 000片段通过二硫键连接；其含有3个糖基化位点大约占分子量的30％。玻连蛋白基因包含8个外显子与7个内含子，共有1700个碱基转录而不存在交替剪切现象。完整的阅读框架编码459个氨基酸，在此之前有一个由19个氨基酸组成的信号多肽。人类玻连蛋白与大鼠、兔、猪的玻连蛋白有 80％的同源性。玻连蛋白是一个构象易变分子，这种构象易变性可能对其功能改变产生很大的影响。

    玻连蛋白同纤溶酶原激活因子抑制物1（PAI1）、凝血酶抗凝血酶Ⅲ或补体C3～C9形成复合体都可使其构象发生改变而暴露其肝素结合位点。构想改变还发生在玻连蛋白分子N末端一侧约分子长度的一半，包含促生长因子B（SMB）位点。SMB位点具有精氨酸甘氨酸天冬氨酸（RGD）的氨基酸序列，可以结合整合素作为细胞黏附位点。与RGD序列相连接的是玻连蛋白分子的酸性氨基酸区域（第53～64氨基酸），其包含硫酸化位点（酪氨酸残基56与59），一个推定的交叉连接位点（93位氨基酸）以及一个胶原结合区域。玻连蛋白分子还含有与PAI1具有高度亲和力的结合区域。玻连蛋白羧基末端区域（第332 ～348氨基酸）包含纤溶酶原结合位点，在此区域下游则是由一群碱性氨基酸序列组成的2个共有肝素结合位点。玻连蛋白形成多聚体时暴露此位点，参与与Ⅰ型胶原、PAI1和骨结合素的特异性结合。

    玻连蛋白含有不同蛋白激酶磷酸化的共有序列，玻连蛋白的378位丝氨酸被cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）磷酸化或通过凝血酶、纤维蛋白溶酶或弹性蛋白酶蛋白水解而产生降解，可以减少与PAI1结合。这种情况有可能导致纤溶酶原的激活。而由蛋白激酶C引起玻连蛋白的磷酸化则间接阻止纤维蛋白溶酶的水解作用，从而减少纤溶酶原激活。玻连蛋白的细胞黏附活性通过酪氨酸蛋白激酶引起玻连蛋白的磷酸化而增强，抗整合素抗体或包含RGD序列的多肽则抑制玻连蛋白细胞黏附活性。

    玻连蛋白作为单体存在于血浆、细胞外基质和血小板α颗粒中。具备活性的玻连蛋白多聚体也可存在于血小板与细胞外基质中。尽管血小板在激活后释放出多聚体玻连蛋白，但是几乎一半仍保留在血小板中。玻连蛋白在正常血浆中水平为200至400 mg/L，占血浆总蛋白的0.2％～0.5％。以往的研究显示，肝脏是玻连蛋白生物合成的主要部位，在肝硬化时玻连蛋白的血清水平、糖基化位点以及与胶原的结合力都有一定的改变。玻连蛋白的次级循环部位包含在血小板中，快速释放的细胞外形式仅仅占玻连蛋白在血液循环中的0.8％。在啮齿目动物中，玻连蛋白mRNA在肝脏中呈现高表达，且在其他器官包括脑、心脏、骨骼肌、肺、子宫、睾丸与胸腺都可表达玻连蛋白mRNA。

2  玻连蛋白对AS的影响

2.1  玻连蛋白对AS过程中平滑肌细胞增殖的影响

    玻连蛋白是积聚在AS斑块的一种糖蛋白，硬化斑块中的玻连蛋白主要由参与AS斑块细胞合成，或者通过内皮损伤激活的血小板释放至血浆中的玻连蛋白浸润、渗透。平滑肌细胞向血管内膜下的增殖、迁移也是引起AS斑块损伤的一个重要因素。体外实验研究表明，玻连蛋白依赖于玻连蛋白受体αVβ3与αVβ5 介导的平滑肌细胞迁移。此外，Dufourcq等研究认为，斑块损伤后增殖、迁移的平滑肌细胞能够强烈的表达玻连蛋白mRNA以及合成玻连蛋白，而抗玻连蛋白抗体能够抑制平滑肌细胞的迁移。玻连蛋白介导的平滑肌细胞迁移也是冠状动脉支架成形术后狭窄的一个重要因素。一些研究认为，细胞蛋白多糖、尿激酶受体和整合素特别在富含玻连蛋白的基质部位对平滑肌细胞迁移和浸润具有协同作用。由于玻连蛋白特殊的配体间反应涉及蛋白水解过程和黏附系统成分，因此玻连蛋白对与尿激酶受体相关性的浸润反应和细胞分化具有调节作用。玻连蛋白与PAI1复合物可以通过促进尿激酶与其受体结合而明显地调节细胞黏附作用。此外，尿激酶纤溶酶原激活物受体可以作为玻连蛋白的一个黏附受体并通过整合素途径转导信号。因此，尿激酶纤溶酶原激活物受体与整合素以高亲和力的方式结合并促进整合素在细胞黏附与迁移中的作用。

2.2  玻连蛋白对AS过程中巨噬细胞黏附的影响

    尿激酶纤溶酶原激活物受体(uPAR)与基质蛋白结合并通过整合素复合物转导信号，能够调节巨噬细胞的黏附与迁移。在ApoE基因敲除小鼠中，uPAR对促进巨噬细胞渗透进入动脉管壁中具有重要的作用。因此，玻连蛋白缺乏也许部分程度上减少ApoE基因敲除或野生型小鼠中巨噬细胞渗透进入动脉管壁 。

2.3  玻连蛋白对凝血机制与血栓形成的影响

    AS斑块破裂导致血栓形成促使急性冠状动脉综合征的发生。由于血栓通过纤溶系统的作用而分解，因此对纤溶功能的破坏也许是ACS发生的一个危险因素。作为主要的纤溶酶原激活生理抑制物，PAI1在动脉受损的部位调节血栓自身稳定具有重要的作用。超速离心分析PAI1与天然玻连蛋白可以形成一个相对分子量为320000的复合物，此复合物由2个玻连蛋白分子和4个PAI1分子组成；应用特异性位点的单克隆抗体研究证实，在每1个玻连蛋白分子上有2个纤溶酶原激活物抑制因子1结合位点。玻连蛋白复合物的形成可以使循环中PAI1的半衰期延长2～4倍。血浆中PAI1的水平与急性冠状动脉综合征包括不稳定心绞痛和急性心肌梗死的发生率呈正相关。除对PAI1影响外，玻连蛋白也许通过调节凝血酶的作用而控制血管损伤引起的血栓形成。玻连蛋白通过与肝素竞争结合抗凝血酶Ⅲ而抑制凝血酶和Ⅹa的快速失活。但是也有研究显示，凝血酶抗凝血酶Ⅲ复合体与玻连蛋白结合使玻连蛋白能够有效清除血液循环中的凝血酶。Stoop等证实，在AS的血管壁中，PAI1与玻连蛋白复合体是激活的凝血酶的生理抑制剂。

    急性冠状动脉综合征过程中斑块破裂激活的血小板可以通过多种方式，如在不同的阶段分泌激动剂与凝血因子、血小板之间的聚集，促进血栓产生等加速凝血作用。玻连蛋白被证实在分布血小板表面，与血小板糖蛋白的结合可以介导血小板在血管损伤部位的聚集和黏附；同时也可以与血小板受体αⅡbβ3结合，以及提高血小板表面P选择素的表达。Asch等证实ADP、肾上腺素、血栓素诱导的血小板聚集可以被特异性抗玻连蛋白抗体抑制。然而这种抑制效应在胶原诱导的血小板聚集中没有出现。此外，抗玻连蛋白多聚体抗体mAb13H1能够通过促生长因子B（SMB）位点抑制玻连蛋白多聚体与整合素的结合，明显减少ADP诱导的血小板聚集。但是，Mohri等证实，玻连蛋白通过与纤维蛋白原、vW因子竞争结合糖蛋白而抑制血小板的聚集。这个结果表明玻连蛋白也许能抑制血小板依赖性血栓形成。Reheman等报道血浆源性的玻连蛋白可以抑制血小板聚集，而血小板源性的玻连蛋白促进血小板聚集。Ekmekci等证实在冠状动脉疾病患者血浆中玻连蛋白水平升高而且与疾病程度相关。血小板激活、内皮损伤、平滑肌与内皮细胞玻连蛋白表达升高也许都能引起冠状动脉疾病患者中血浆玻连蛋白水平升高。

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