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过氧化物酶体增殖活化受体α与动脉粥样硬化的关系

2010年07月31日14:49　　来源：好医生网站

　　　　　　　　　　　南昌大学第二附属医院心内科　　吴延庆

　　过氧化物酶体增殖活化受体(peroxisome proliferatoractivated receptor, PPARs)是核受体超家族中的一类由配体激活的核转录因子，包括α、β／δ、γ1和γ2 4种亚型。PPARα是PPARs中最先被发现的，在肝细胞、心肌细胞及肾小管细胞内呈高水平表达。

　　PPARs的几种亚型在血管组织中均有表达。研究表明，尽管机制不尽相同，PPARα和PPARγ的活化均可抑制动脉粥样硬化，PPARα与PPARγ双激动剂替赛格列他（tesaglitazar）能够抑制胰岛素抵抗和高胆固醇血症鼠的动脉粥样硬化的发生与发展，最近PPARα与动脉粥样硬化关系的相关研究逐渐成为研究的热点，本文为此综述PPARα与动脉粥样硬化的关系及其研究进展。

1  PPARα结构和主要功能

1.1  PPARα结构

　　PPARα有与其他核受体超家族类似的功能性结构域。PPARα依靠DNA结合域在靶基因起动子区与视黄醇类X受体(RXR)形成专性异源二聚体结合到 PPAR反应元件—过氧化增殖反应单元(peroxisome proliferation response element，PPREs)上。PPARα的C末端的3D结构包含了配体调节的E域或AF2或者配体结合域（LBD），其内含一个巨大的T形配体结合袋以适应各种天然和合成的配体。

1.2  PPARα的主要功能

　　PPARα的主要功能是调节基因的转录活性。配体与PPARα结合诱导核受体发生形态改变而活化RXR耦联形成异二聚体，再结合到靶基因特异性DNA序列 PPRE上而使靶基因活化。靶基因转录活化引起特定功能蛋白的合成并产生相应的生物学效应。配体的化学结构以及PPRE的特性也极大地影响着转录反应。

2  PPARα与动脉粥样硬化的关系

　　动脉粥样硬化（arthrosclerosis, AS）的发生始于动脉壁暴露于致动脉粥样硬化环境的刺激，例如细菌产物、脂质紊乱、促炎细胞因子等。在早期阶段依赖核因子κB（NFκB）途径激活的血管细胞黏附分子_1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM_1)在单核细胞聚集到新生动脉粥样硬化病灶的过程中扮演了重要作用。趋化因子如单核细胞趋化蛋白_1（monocyte chemotactic protein 1,MCP_1）和白介素8（Interleukin_8 , IL_8）的趋化作用引起单核细胞和肥大细胞迁移到动脉内膜。在炎性环境中，平滑肌细胞（SMCs）迁移和增生，释放基质金属蛋白酶（MMPs）干扰细胞外基质（ECM），暴露蛋白聚糖。脂蛋白与蛋白聚糖结合增多有利于其氧化和糖化，形成炎症循环。巨噬细胞表达清道夫受体，内吞经过修饰和氧化了的低密度脂蛋白（LDL）形成泡沫细胞。泡沫细胞亦可产生细胞因子和生长因子。动脉粥样斑块中坏死核的形成最终进展至斑块的侵蚀和破裂。引起临床表现，如不稳定心绞痛，脑卒中和心肌梗死等。

2．1  PPARα调节多种炎症介质、促炎因子的表达

　　一系列的研究证明，PPARα通过多个层次及多个过程干扰了动脉粥样硬化的发生发展，是一个有力的抗动脉粥样硬化因子。但一些动物试验也得出了一些不一致，甚至相反的结果，这可能与模型内在的差异性及动物与人类代谢的差异有关。在没有炎症刺激的情况下，PPARα可能促进动脉粥样硬化反应，在内皮细胞PPARα激活后MCP_1和IL_8的表达是增加的。另外，PPARα配体在未激活的巨噬细胞中能促进活性氧的产生 ,同时又有研究证明巨噬细胞中PPARα的激活能够抑制培养的脂肪细胞炎症因子的生成及释放。贝特类药物在内皮细胞增加Cu_Zn超氧物歧化酶和降低烟酰胺腺嘌呤二核甘酸（NADPH）氧化酶，减少了LDL的氧化。也有研究证明PPARα配体能够降低髓过氧化物酶基因的表达。这些提示我们，PPARα在不同的炎症状态其作用是有区别的，例如在动脉粥样硬化病变的早期PPARα的激活会增加MCP_1的表达，而在动脉粥样硬化的晚期病变中MCP_1是下调的。 PPARα的抗动脉粥样硬化作用归功于其对CRP诱导的MCP1表达的抑制；对内皮素_1（ET_1）表达的抑制；抑制白介素_1（interleukin_1, IL_1）诱导的白介素_6（interleukin_6, IL_6）的释放；抑制脂多糖（LPS）诱导的VCAM1的表达。同样，动脉粥样硬化患者血清干扰素_γ（interferon_γ, IFN_γ）水平会增高，而PPARα激动剂能够减弱激活的T淋巴细胞释放IFN_γ的作用。

　　PPARα负性调节多种核信号途径，例如AP1和NFκB途径。已经证实PPARα能够抑制NFκB诱导的基因表达。例如抑制 VCAM_1，COX_2，和IL_6的表达，从而为PPARα配体在体内的抗炎作用提供了分子基础。PPARα通过增加核转录因子抑制物 κB_α（IκBα）启动子区NFκB结合位点的占位从而上调NF_κB抑制物IκBα，从而加强了负反馈作用，这独立于PPARα与DNA的结合并因此引起的PPARα与NF_κB复合体直接蛋白_蛋白间的相互作用。PPARα对CAATT/增强子结合蛋白（C/EBP）信号途径的干扰是其抑制 IL_6诱导纤维蛋白原α和β以及血清淀粉样蛋白A表达的分子基础。PPARα同样也降低IL_6受体成分的表达。

2．2  PPARα在胆固醇循环中起到了关键性作用

　　在泡沫细胞内PPARα活化能够刺激腺苷三磷酸结合盒转运体A1以依赖肝脏X受体的方式表达，从而促进了血清载脂蛋白A1(apoA_1)介导的胆固醇流出。C型尼曼氏蛋白1和2及溶酶体至细胞膜的胆固醇转运蛋白同样受PPARα受体的调节，它促进了胆固醇流出的有效性。B类I型清道夫受体（SR_BI）在肝脏吸收高密度脂蛋白胆固醇酯及巨噬细胞胆固醇的排出中起了重要作用，而在巨噬细胞PPARα配体能够上调SR_BI，而且 PPARα配体能够激活SR_BI，从而促进了胆固醇的转运。PPARα减少LPL的分泌和降低巨噬细胞糖化LDL的摄取，可以在巨噬细胞中诱导出脂肪酸氧化酶（FAO）。PPARα配体能够上调肉毒碱棕榈酰基转移酶_1（CPT_1）的表达，减少胆固醇酯化的脂肪酸池。PPARα的激活通过减少核胆固醇调节元件结合蛋白_2（SREBP_2）从而引起减少胆固醇的合成，降低胆固醇的浓度。

2.3  PPARα调节脂肪酸氧化

　　PPARα基因敲除鼠具有活力、生殖能力、没有明显的表型缺陷。然而，它们却表现出肝脏和心脏的代谢异常。这些小鼠在接受PPARα激动剂干预后并没有过氧化物酶体的增生和FAO靶基因的激活。喂食和持续禁食将会引起不断增加的甘油三酯（TG）的积聚。PPARα基因敲除鼠在禁食后能够引起更为严重的低血糖症，归因于损伤的FAO和对葡萄糖作为能量的依赖。这种小鼠在喂食多量脂肪后会引起大量心肌脂质的积聚，肯定了PPARα在介导脂肪酸氧化和阻止脂肪在心脏的毒性积聚中的重要性。Campbell等发现在PPARα无效小鼠的心脏组织中FAO强力抑制剂丙二酸单酰辅酶A的量明显的升高，其原因可能是丙二酸单酰辅酶A羧化酶表达下降。这些结果也证实了PPARα调节FAO的另一机制。

2.4  PPARα抑制平滑肌细胞增殖与迁移

　　PPARα同样也影响动脉粥样硬化形成的晚期阶段。SMC的激活增殖在动脉粥样硬化的形成发展及其并发症中都起了关键性的作用。在血管受到损伤后，SMC 从血管中层迁移至新生内膜，在内膜SMC增生并合成蛋白聚糖。引起内膜过度增生。SMC的增生同样也是血管再狭窄的主要或基本机制， PPARα通过阻止细胞从G1期向S期的转变，从而抑制SMC的增殖。其机制是诱导周期素依赖性蛋白激酶抑制剂p16的表达。在颈动脉损伤的大鼠模型中通过这种干扰能够明显抑制新生内膜的生成。SMC的迁移需要基质金属蛋白酶(MMPs)对细胞外基质的降解。在MMPs中MMP_9与SMC的迁移关系最为密切，PPARα的活化能够降低MMP_9的表达。而且，PPARα受体激活能够抑制组织因子的表达，从而可能阻止血栓的形成。

2.5  PPARα具有对血管及内皮细胞的保护作用

　　同PPARγ受体具有保护血管及血管内皮一样，PPARα受体通过各种途径抑制内皮的活化，黏附分子及血管炎症因子的表达而起到保护血管及内皮的作用。 De Ciuceis等通过试验证明了在高血压大鼠模型中极低剂量的PPARα和PPARγ的合用即可有显著的血管保护效应，相反最近也有实验证明 PPARα的激活能够升高血压。

　　总之，现在已非常明确PPARα激动剂在临床上能够调节脂代谢，降低冠脉血管事件的发生和降低死亡率。大量的体外及动物试验提示，在动脉血管壁PPARα 激动剂具有直接的抗炎和抗动脉粥样硬化的作用，并且具有减轻缺血后心肌损伤的作用。新型PPARα激动剂及PPARα和PPARγ双激动剂的研发将有助于进一步的证实激活这些核受体的临床效益，但也需要谨慎的评估其在某些情况下（例如心肌缺血）潜在的有害作用。

　　随着PPARα调节脂质及抗炎作用机制的进一步的深入研究，随着对PPARα功能认识的不断深入以及其在动脉粥样硬化中作用的进一步明确，我们有理由相信通过干预PPARα及其途径会成为治疗动脉粥样硬化及其他炎症性疾病的新思路、新方法。

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