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脂联素与冠心病关系的研究进展

2010年07月31日15:20　　来源：好医生网站

　　　　　　　　　　　　　天津市第一中心医院　李敬伟

　　脂联素（adiponectin，APN）是脂肪组织特异性分泌的一种激素蛋白，具有增强胰岛素敏感性、调节糖脂代谢、抗动脉粥样硬化、抗炎症等诸多作用，与冠心病的发生发展密切相关。本文仅就APN在冠心病研究领域取得的最新进展简要综述。

1  APN的生物学特性

    APN是由脂肪组织特异性分泌的一种激素蛋白。基本结构是含244个氨基酸的蛋白质单体，其氨基末端含1个分泌信号序列，1个小的非螺旋区和1段22个胶原重复序列，在羧基端有1个球蛋白功能域，通过在胶原域形成二硫键而构成多聚体的高级结构。在血液循环中的主要形式是低分子质量的六聚体和高分子质量的 16～18聚体。近来的研究发现，高分子质量聚体比总APN水平更能反应机体的胰岛素敏感性，且有报道，只有高分子质量聚体具有内皮细胞保护作用。APN基因全长17 kb，定位于染色体3q27，全基因组宽带扫描显示该区域存在2型糖尿病和代谢综合征的易感位点。该基因包含3个外显子和2个内含子，已检测到发生在外显子3的错义突变和第45、276位点的基因多态性改变(G/G基因型)患者的血浆APN浓度明显降低。正常人血浆APN的浓度范围是（1.9～17.0）μg/ml，平均血浆浓度为(8.9±1.5) μg/ml ,血浆APN水平无昼夜节律变化，也不受进餐的影响。

2  APN与肥胖和糖、脂代谢异常

　　目前研究认为，APN的表达水平越高，肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗等发生的机率就越小。研究发现，在肥胖和2型糖尿病患者中通常伴有胰岛素抵抗及高胰岛素血症，其血浆APN浓度下降。并且在2型糖尿病的发病过程中，血浆APN浓度的降低与胰岛素敏感性下降相平行。Pischon等的研究表明APN参与调节胰岛素敏感性及脂质的氧化，与传统的心血管危险因素，如血压、心率及总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯水平呈负相关，而与高密度脂蛋白胆固醇水平正相关。APN作为一种胰岛素增敏剂，主要作用于肝脏，抑制糖异生，从而减少肝细胞的葡萄糖输出，降低血糖水平。APN还能促进肌组织对脂肪酸的摄取，增强肌肉中脂肪的β氧化，降低血浆中甘油三酯和游离脂肪酸的浓度。

3  APN与动脉粥样硬化

　　动物实验研究发现，APN基因敲除后可以促进小鼠动脉粥样硬化的形成，给予携带APN基因的腺病毒可以恢复脂联素水平，显著阻断动脉粥样硬化的形成。推测给予药物治疗或其他措施使APN浓度提高，对防止冠状动脉粥样硬化可能起到一定的作用 。Okamoto等与Yamauchi等都证明用APN腺病毒基因治疗载脂蛋白E缺陷的小鼠可以防止其动脉粥样硬化形成。Pilaz等研究表明APN是颈动脉内膜中层厚度最强的预测性变量，认为低APN血症与初始的动脉粥样硬化相关。大量研究表明，APN在动脉粥样硬化的发生发展过程中表现出了多方面的抑制作用：

　　首先APN对血管内皮可能有保护作用。在体外，APN可以通过调节热休克蛋白90而促进内皮型一氧化氮合酶的活性，使一氧化氮生成增加，从而起到保护血管内皮的作用。

　　其次APN可能是巨噬细胞转变为泡沫细胞的一种调节因子。动脉粥样硬化形成的关键环节是单核细胞黏附至受损的血管内皮并分化成为巨噬细胞和泡沫细胞。 Ouchi等发现APN对巨噬细胞胆固醇含量及脂质堆积有阻断作用。用生理剂量的APN对巨噬细胞进行处理，3天后，其胆固醇含量比对照组减少了 35％。进一步研究发现，APN可通过抑制cAMP蛋白激酶A介导的核因子κB信号的发送来调控内皮细胞的炎症反应，从而阻止单核巨噬细胞粘附于内皮细胞。APN抑制脂质在内皮下的聚积，并且在mRNA水平和蛋白质水平抑制在巨噬细胞的表达的A型清道夫受体，抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转变，从而阻断了粥样硬化病变脂质条纹形成的最初阶段。APN通过减少各种生长因子的作用来抑制血管中层平滑肌细胞的增生和向内膜下迁移。Arita等研究发现，APN能够特异性地与血小板源性生长因子  BB受体结合，生理浓度下即可显著抑制血小板源性生长因子  BB与人平滑肌细胞的结合，从而显著抑制人平滑肌细胞的增殖与迁移。还发现APN以剂量依赖的方式强烈抑制血小板源性生长因子BB诱导的p42/p44细胞外信号相关激酶的磷酸化及血小板源性生长因子β蛋白自身的磷酸化。这些均表明APN不仅可以调节巨噬细胞向泡沫细胞转化，而且可以阻断纤维斑块的进一步形成。

4  APN与冠心病

　　目前研究认为，血浆APN水平低的人患冠心病的危险增加，并且随动脉粥样硬化的发展呈进行性下降，与易损斑块的形成、急性冠状动脉综合征的发生密切相关。以下是国内、外的一些相关研究：

　　Kumada等报道225例40～69岁有冠心病的患者与225例的健康志愿者相比，在纠正了血压、体重指数、糖尿病、吸烟等之后，冠心病组的APN显著低于健康组。

　　刘岩等采用Gensinl评分系统对主要冠状动脉内径的狭窄程度进行定量评定，发现血浆APN水平随动脉粥样硬化的发展呈进行性下降，低APN血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要标志，是动脉粥样硬化发生、发展的独立危险因素。

　　Nakamura等测定了急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛，健康对照者等四组对象的血浆APN水平，其中，急性冠状动脉综合征者的 APN水平明显低于稳定型心绞痛和对照组。多元回归分析的结果也显示血浆APN浓度与急性冠状动脉综合征的发生独立相关。

　　Pischon进行的随访研究观察了18 225例年龄在40～75岁的男性，既往无明确的心血管疾病，其中266例男性随访6年间发生心肌梗死。研究者将532例对照者随机以2：1的比率按年龄、抽血时间及吸烟情况，与病例组进行匹配。结果发现病例组的APN水平明显低于对照组。在校正了相匹配的变量后，基线APN水平最高五分位组与最低组相比，6年心肌梗死的相对危险度显著降低。这项研究结果首次提示，血浆APN水平可能提前数年预测无明确心血管病者的心血管事件。

　　Kojima等研究了急性心肌梗死患者中血浆APN浓度的变化。研究对象分为急性心肌梗死组和对照组，结果显示，在急性心肌梗死发生后，血浆 APN迅速减少，可能是冠状动脉斑块破裂的结果，提示APN可以靶向于破裂斑块，从而导致APN在循环血液中的消耗。在纠正了年龄、性别、体重指数后，急性心肌梗死组中血浆APN浓度显著低于对照组。研究还发现，在急性心肌梗死组，从急性心肌梗死发作后即刻血浆APN的降低与C反应蛋白的浓度变化显著相关，而C反应蛋白浓度的变化提示早期存在的冠状动脉斑块的不稳定性与急性心肌梗死的起始有关。以上实验表明冠状动脉易损斑块的炎症活动可能导致血浆 APN的降低，而血浆APN的降低又将加速炎症过程，形成了恶性循环。

　　另有研究发现，APN可通过减低基质降解而减少急性冠状动脉综合征的发生。急性冠状动脉综合征主要由于不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂、继发血栓形成所致。基质金属蛋白酶可以使纤维帽减弱，使之易于破裂，在斑块不稳定、破裂中起重要作用。体外研究表明，生理浓度的APN可以剂量依赖性的增加单核巨噬细胞中组织基质金属蛋白酶抑制剂1的转录，还可以促进组织基质金属蛋白酶抑制剂1分泌入细胞外基质，而不影响基质金属蛋白酶9在巨噬细胞的表达与分泌，基质金属蛋白酶9即明胶酶B，主要降解Ⅳ型胶原及明胶。组织基质金属蛋白酶抑制剂1在细胞外基质中可以结合明胶酶原B，阻止基质分解素对明胶酶原B的激活，进而减少细胞外基质降解，增加斑块稳定性。

　　Ishikawa等用免疫染色的方法对尸检得到的梗死后心脏进行了病理学研究发现心肌梗死早期肉芽形成阶段，APN分布于病灶的间质组织、周围存活心肌细胞四周；而在瘢痕组织中未发现。这表明APN在缺血性损伤后的心肌重构中起到一定的作用，有助于保持梗死灶周边心肌的完整性。APN免疫染色对于心肌梗死康复阶段的诊断具有帮助。

5  结语

　　APN作为脂肪细胞分泌的特异性激素，通过多种机制发挥抗动脉粥样硬化的作用。因此，研究APN在人类的生理作用意义重大，可能有助于揭示动脉粥样硬化形成的机制。血浆APN水平有可能成为预测、诊断心血管疾病的一个指标，增加APN的血液浓度可能为心血管疾病提供一个全新的治疗手段，但其作用的受体途径、分子生物学机制及临床应用价值等仍有待进一步探讨。
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